合成路线的选择

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1、1第2章2本章内容v2.1 概述v2.2 合成子与逆向合成法v2.3 分子设计和分子工程v2.4 组合化学合成3教学要求v掌握合成子的概念；掌握逆向合 成分析法；掌握合成路线设计方 法。v了解合成路线设计的意义、分子 设计与分子工程的概念以及组合 化学的概念。42.1.1、合成路线设计的意义 v合成路线设计主要是指从理论上讨论分析 如何设计合成路线以及合成的策略技巧。v合成路线设计根据目标分子的结构特 点，选择适当的原料，适当的反应组合成 的较为合理的合成路线。v合成路线是合成工作者为待合成的目标化 合物所拟定的合成方案。 2.1 概述5v20世纪70年代后期，合成化学家们开始总结 合成的规律

2、和合成设计等问题。较早提出合 成路线设计问题的是美国哈佛大学的科里（ Corey）教授（获1990年诺贝尔化学奖），他 在1964年提出“合成子法”（synthon approach ），得到化学界的广泛重视。v国内外关于合成战略的讨论虽然只有60多年 的历史，但发展很快，并取得了很大成绩， 如今已发展到利用计算机辅助设计合成路线 。对于无机化合物和材料的合成来说，现代 合成设计的重点是分子设计和分子工程的应 用。62.1.2、合成路线设计的基本方法 （1）原料决定 在药物、农药等的研究工作中，往往需要 制备一系列的同系物或合成一系列类似物（只 改变分子结构中的某一部分），以便从中筛选 出效果

3、最佳的化合物并保留药物的有效基本结 构。起始原料反应目标分子7（2）反应决定 有些情况下，在实验室的基础研究工作 中会发现一些预料之外的化学反应，或反应 产物。这些产物的结构很特殊而又与某种天 然有机物的结构相似，因此往往以这个产生 特定结构的反应出发，找寻具有相似结构特 点的有意义的目标分子，然后再确定适当的 起始原料，从而确定整个合成路线。反应目标分子起始原料8（3）目标分子决定这是经常采 用并已发展成为 有一定规律可循 的逻辑推理的思 维方法。The logic of chemical synthesis 1972年, EJ.Corey, 创建了 一种独特的有机合 成理论逆合成分 析理论

4、 92.1.3、合成路线的评价合理的反应机理 即从单元反应来分析应该是可行 的，其组合能够达到合成所需化合物的目的。 合成效率高 即力求减少副反应以提高产品的收率 。 合成路线简捷 反应步骤的长短直接关系到合成路 线的经济性。一个每步产率为90%的十步合成，全 过程的总产率仅为35%；而五步合成，则总产率可 提高为59%，若合成步骤仅三步时，其总收率就升 高为73%。因而尽可能采用短的合成路线。 原料、试剂等来源丰富，毒性小，能耗低。 温和的反应条件，操作简便安全。 尽可能符合绿色合成的原则。102.2 合成子与逆向合成法v碳链的构筑和碳环的形成是有机化合物合成过程中 最基本的任务。11v构筑

5、骨架的方法：v一是利用碳负离子或带有较高负电荷 密度的碳中心试剂（亲核试剂，电子 给予体，donor）与碳正离子或带有 正电荷密度的碳中心试剂（亲电试剂 ，电子接受体，acceptor）的结合。+-12二是利用碳中心自由基的偶合反应。13三是利用周环反应来形成碳环。142.2.1 合成子的概念v合成子是分子内在的、与合成操作 有关的结构单元。v合成子是目标分子切断后产生的假 想的分子碎片，可以是正离子、负 离子或自由基，也可以是相应的反 应中的一个中间体。15切断后的分子碎片要有适当的反应将其连接回 原来的分子。 分子碎片要有合适的试剂。16v合成乙烷自由基合成子，简称 r-合成子。给电子的合

6、成单元，被称 作给电子合成子，简称 d-合成子。CH3 CH3接受电子的合成单元，被 称作受电子合成子，简称 a-合成子。v具有合成子功能的试剂被称为该合成子的合成等 价体。17分子切断后的碎片不一定都能反过来键接而 成切断前的分子,也即在有机合成中它们中的有些 是有效的，有些是无效的。作为合成子必须在合 成中是有效的，也就是说，合成子是分子拆开后 在有机合成中确实有效的碎片。2-苯甲酰基戊二酸二甲酯18192021它们可以通过Michael加成反应生成目标分子：22正、负电荷中心结合 的方式键合回原来的 分子苯环的酰基化反应方 式键合回原来的分子23v合成子是人为的，概念化的名词， 它与实际

7、存在的起反应的离子、自 由基或分子是有区别的。合成子可 能是实际存在的，是参与合成的试 剂或中间体， 如Michael加成反应 两个合成子。但也可能是客观上不 存在的、抽象化的东西，合成时必 须使用它的对等物，也就是合成等 价体。2425不存在（至少是很不稳定的），可实践证明 这个反应又是可以进行的,因此这种负离子仍然 是一个合理的合成子，只不过在合成中需要使 用它的合成等价体环己酮。262.2.2 常见的a-合成子和d-合成子 根据合成子内反应中心碳原子与相 应官能团（FG）间的位置不同，a-合成 子又可以细分为a0an 合成子，d-合成 子分为 d0dn合成子。其中n值表示反 应中心碳原子

8、与相应官能团间的相对位 置。 a3：+C3-C2-C1-FG d3：-C3-C2-C1-FG 272.2.2.1 d-合成子 常见的d-合成子主要do、d1、d2和d3几种类型。烷基负离子烯基负离子芳基负离子RH-但由于烷烃的酸性一 般都非常弱 由相应的卤代烃与金 属间反应来制备的。28末端炔烃的酸性较强(pKa22)，其负离子可以 由炔烃与强碱，如NaNH2、RLi和RMgX等直接反 应得到。一些连有强拉电子取代基的甲基或亚甲基化合物 ，因-H具有较强的酸性，在强碱作用下易失去一个 质子形成稳定的d1合成子。CH3SOCH3、CH3SO2CH3 、HCN、R3SiCH2CI、 Ph3P+-C

9、H2RX-。-29一些连有醛基、酮基、酯基和氰基的 甲基或亚甲基化合物，因CH具有相当 强的酸性，在强碱作用下易失去一个质子 形成稳定的d2-合成子。RCH2CHO、RCH2COPh、 RCH2CO2Et、CH2(CO2Et)、 CH3COCH2CO2Et和CH2(CN)2-30不对称酮分子在碱作用下，可以形成两种不同结构 的碳负离子:因此，反应过程中会出现区域选择性的问题。 在低温下与强碱作用后，易产生烷基取代少的碳负离子；在较高温度下与碱性较弱的碱作用后，易产生烷基取代多、热力学稳定性高的碳负离子。 312-庚酮在碱作用下的三甲基硅基化反应：甲基的酸性较强而立体位阻小，易被强碱LDA攫 取

10、，形成烷基取代少的碳负离子，此过程属于动力学 控制。然而，烷基取代少的碳负离子的热力学稳定性 较低，一旦它与烷基取代多、热力学稳定性高的碳负 离子间形成动态平衡，那么反应将有利于生成烷基取 代多的碳负离子相应的产物，此过程属于热力学控制 。 32具有活性-H的醛酮与伯胺反应后形成的 亚胺与LDA在醚类溶剂中发生去质子反应后 ，形成的亚胺负离子也属于d2-合成子，33与肼作用后生成的腙经去质子后，也是一类很 有利用价值的d2-合成子，它与亲电试剂反应常表 现出很好的区域选择性和立体选择性。具有活性-H的醛酮与仲胺反应后形成的烯胺是 一类有用的电中性的d2-合成子，它可以与卤代烃、 ,-不饱和羰基

11、化合物及丙烯腈等亲电试剂发生反应。 常用的仲胺主要有四氢吡咯、六氢吡啶和吗啡啉。34具有活性-H的羧酸与氨基醇反应后可以 得到2-噁唑啉。后者与LDA在THF中反应后得 到的碳负离子是一种很有用的d2-合成子。利用 该合成子可以合成 -取代羧酸和 -取代醛。 35连有乙烯基和疏基的亚甲基化合物具有足够强 的酸性与丁基锂等强碱发生质子交换反应，形成具 有一定利用价值的d3-合成子。36某些环丙烷衍生物也已经发展成为d3-合成试 剂，372.2.2.2 a-合成子 受电子烷基合成子R+可以看做是由RX 发生CX键异裂后产生的。最常用的合成等价体:卤代烷、硫酸甲酯、碳酸二甲酯、磺酸 酯、磷酸三甲酯、

12、Meerwein试剂（Me3OBF4 ）羰基正离子是具有代表性的a1-合成子。合成等价体：酰氯、羧酸酐、羧酸酰胺和黄原酸酯以 及O-三烷基硅基硫代半缩醛。38v常见的a2-合成子主要有：-羰基正离子 -羟基正离子 -卤代羰基化合物环氧乙烷及 其衍生物 ,-不饱和硝基化合物也是a2-合成子 的合成等价体。39常见的a3-合成子主要有-羰基正离子相应的合成等价体是,-不饱和羰基化 合物、 ,-不饱和羧基化合物和,-不饱和腈。40烯丙基型正离子和炔丙基正离子也可以 视为a3-合成子它们相应的合成等价体主要为3-卤代丙烯 、3-卤代丙炔、3-丙烯醇的磺酸酯和3-丙 炔醇的磺酸酯。 41v结构特殊的环丙

13、基甲基化合物 可以充当a4-合成子的合成等价 体:422.2.3 极性转换导致合成子类型改变的过程，称作极性 转换。a-合成子的 合成等价体d-合成子的 合成等价体反应中心碳原子的迁移43+实际中 不存在不合理的切断 ： 得到乙酰负离 子和环己酮正 离子在不合理的切断中可能孕育着 合理的反应，如果我们能够在 这样一些不合理切断中捕着到 合理的反应，将会使合成反应 的数量成倍的增长，也会使合 成化学的创新性得到充分发挥 。怎样才能使这些不 合理的合成子变成 合理的合成子？442.2.3.1 杂原子的交换通过交换合成试剂分子内的杂原子 ，可以使一些常见的a-合成子转换成d- 合成子。M=Li,Mg

14、Cl,Cu+-a-合成子d-合成子45酰氯是提供酰基正离子的有效合成 试剂（a1），它与四羰基铁酸钠作用 后可以转变成酰基负离子的合成试 剂（d1）。 RCOClRCO-Fe CO4PPh3叶立德试剂+-46醛醛与1，3-丙二硫醇反应应形成的硫代缩醛缩醛 与强碱 作用后，原来醛醛基碳原子上的氢氢被移去，形成d1 合成子。+472.2.3.2 杂原子的引入普通的烯烃由于分子内存在-电子 ，通常属于给电子试剂。若将烯烃氧化 成环氧乙烷化合物，即引入一个氧原子 后，那么原来双键上的碳原子的反应性 就被逆转。+-a-合成子d-合成子48烯醇负离子与卤素（通常为氯或溴 ）反应，即在分子内引入一个卤素原子

15、后 ，其-碳原子的反应性由亲核性变成了亲 电性。- +49羰基化合物的-碳原子是亲亲核性的，当-氢氢 被卤卤素原子取代后，-碳原子转换为亲电转换为亲电 性的 ，极性由。+-502.2.2.3 碳片段的引入尽管在合成试剂分子内引入某些碳片段后 可以使反应中心发生极性逆转或迁移，但这方 面的应用实例较少。芳香醛（a1）与氰氢酸加成，使醛基碳原 子的极性发生逆转。 +-51醛（a1）与乙炔负离子加成得到的2-炔 醇经氧化成2-炔酮后，末端炔氢原子易 被强碱攫取形成炔碳负离子（d3），从 而使反应中心的位置发生了迁移。+52安息香从其分子结结构看，它是由两分子苯甲醛醛中的羰羰 基碳连连接在一起而成的，

16、但这这是不可能的，因 为羰为羰 基碳是a1合成子，两个a1合成子不可能发发 生反应结应结 合在一起。+53实际实际 合成中是在热热的氰氰化钾钾或氰氰化钠钠的乙醇溶 液中缩缩合而成。542.2.4 简单化合物的逆向合成分析2.2.4.l 逆向合成分析的基本知识从目标化合物的结构着手，把分子按一定的方 式切成几个片断。基本原则是这些片断可以通过已知的或可以想 到的化学反应进行重新连接。每一个片断必须有相 对应的试剂，且该试剂应该比目标分子更易得到。在进行逆向分析时，结构上的每一步变化被称为 转换，一般用双线箭头表示；而通常合成步骤的每一步被称为反应，一般用 单线箭头表示。虚箭头表示合成等价体。55逆向合成分析：目标分子 C B 起始 原料合成路线：起始原料 B C 目标分子