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1、抗真菌药物对 卡马西平血药浓度的影响目录背景文献阅读总结卡马西平卡马西平是一种常见精神性药物，具有膜稳定作用， 能降低神经细胞膜对Na+和Ca2+的通透性， 从而降低细胞的兴奋性， 延长不应期；也可能增强GABA的突触传递功能。经肝脏P450 3A4同工酶代谢，并能通过诱导P450 2C9活性诱发自身代谢，主要代谢产物10, 11-环氧化卡马西平。氟康唑说明书：氟康唑是P450 2C9的强效抑制剂，其作用机制主要为高度选择性干扰真菌的细胞色素P-450的活性，从而抑制真菌细胞膜上麦角固醇的生物合成。说明书中未提及与卡马西平的药物相互作用，提出与苯妥英钠合用时，可使苯妥英钠的血药浓度升高，故需监
2、测苯妥英钠的血药浓度。氟康唑-具有潜在的诱导卡马西平中毒的风险病例一：一名智力低下且有癫痫发作病史的33岁白人男性患者使用氟康唑后出现了卡马西平毒性昏迷，患者服用卡马西平数年并保持稳定的血药浓度。他因怀疑念珠菌感染引起皮疹百使用氟康唑治疗。在卡马西平中毒入院后，卡马西平和氟康唑均被停药直到卡马西平浓度下降到治疗范围，再次使用时未发生不良事件。卡马西平由细胞色素P450 3A4同工酶代谢，氟康唑由肾代谢但已证实其抑制CYP 3A4酶。所以得出结论：氟康唑通过抑制CYP3A4同工酶影响卡马西平的代谢。Potential fluconazole-induced carbamazepine toxic
3、ity. Ann Pharmacother, 1999，33(7-8):790-2氟康唑-诱导卡马西平中毒病例二：一个有部分耐药癫痫的29岁女性多年来一直在使用 卡马西平(CBZ)1600mg/d、拉莫三嗪(LTG)400mg/d、巴比 沙隆(BSC)100mg/d，期间未出现副作用。因出现股癣伴犬 小孢子菌感染而使用氟康唑150mg/d治疗，在第一天早上8 ：00使用氟康唑治疗后，患者偶然注意到上午出现了转头时 有轻度视力模糊和头晕的症状，症状逐渐加重，在使用氟康 唑第11天开始出现严重的复视、眼震伴幻视、恶心、呕吐和 步态不稳。测得BSC和LTG在使用氟康唑后几乎无变化，但 卡马西平血药浓
4、度上升至有毒范围，血液结果显示-GT的轻 度增加和血细胞计数不显著下降。氟康唑停药24小时后，凝 视诱发眼震及其它所有神经系统体征和症状消失，卡马西平 血浆浓度恢复正常水平。Clinical evidence of fluconazole-induced carbamazepine toxicity. J Neurol, 2004, 251 : 622-623.氟康唑抑制细胞色素P450 3A4和2C9同工酶，可作用于 卡马西平和苯妥英钠。氟康唑氟康唑- -诱导卡马西平中毒诱导卡马西平中毒Clinical evidence of fluconazole-induced carbamazepin
5、e toxicity. J Neurol, 2004, 251 : 622-623.氟康唑-在躁郁症患者中的相互作用病例三：一例患有躁郁症的40岁女性因头晕、复视两天来我院就诊，该患者10年来接受卡马西平600mg/d的治疗，入院前16天测血药浓度为7.3mg/dl，在其治疗范围内。四天前患者因宫颈真菌感染使用氟康唑150mg/d治疗，2天后出现复视、恶心、呕吐和眩晕并逐渐加重，测卡马西平的浓度增长了两倍，为18mg/dl，其治疗范围为5-10mg/dl。氟康唑停药一天后，患者报告她的症状消失，神经系统检查恢复正常，5天后卡马西平浓度恢复为9mg/dl，考虑其不良反应发生最可能因为卡马西平与氟
6、康唑共同给药相关。伏立康唑说明书：伏立康唑通过细胞色素P450同工酶代谢，包括CYP2C19,CYP2C9和CYP3A4。这些同工酶的抑制剂或诱导剂可以分别增高或降低伏立康唑的血药浓度。卡马西平和苯巴比妥（潜在的CYP450诱导剂）：尽管未经研究，卡马西平和苯巴比妥可能会显著降低伏立康唑的血药浓度，因此禁止本品与这两种药物合用。伏立康唑研究认为，卡马西平对伏立康唑的影响与患者本身携带的变异等位基因CYP2C19*17相关，若患者携带该单等位基因，则其伏立康唑与正常代谢患者相比可减少高达50%从而导致治疗失败。CYP2C19*17/*17 patient comedicated with car
7、bamazepine. British Journal of Clinical Pharmacology. 2011, 74(1):205-206.一62岁急性白血病的白人女性患者入院化疗，化疗后出现真菌感染，CT扫描提示肺、肝、脾病变，因接合菌也可能是致病菌，故使用口服伏立康唑200mg/bid（负荷剂量400mg）加两性霉素B治疗，治疗第5天测伏立康唑浓度小于0.3mg/L（治疗浓度需达至2-5mg/L），故加量至6mg/kg即510mg负荷剂量，维持剂量425mg/bid，四天后再次测量，伏立康唑浓度仍低于标准浓度，为0.5mg/L，因此停用伏立康唑改用卡泊芬净，病原学结果回报为热带念珠
8、菌时停用两性霉素B。本患者伏立康唑的浓度极低的原因为该患者为纯合子CYP2C19 * 17 / * 17超快速代谢基因型，使卡马西平对其诱导增加。杂合的 CYP2C19*17基因型在白种人中占20%，理论上讲，若杂合子占20%，则纯合子占4%，但并没有数据表明纯合子为主体。伏立康唑伊曲康唑说明书：伊曲康唑及其主要代谢产物羟基伊曲康唑均为CYP3A4的抑制剂。本品可能降低通过CYP3A4代谢药物的清除率，这些药物在与本品合用时其血药浓度升高。CYP3A4的诱导剂可能降低伊曲康唑的血药浓度。此类药物和本品合用时，可能影响本品的疗效。因此，不推荐这些药物和本品同时使用。伊曲康唑众所周知，卡马西平是一
9、个酶诱导剂，15天前开始使用。卡马西平停药20天后，伊曲康唑给药4小时后测得浓度接近治疗范围的下限，这个可能的相互作用机制涉及了肝微粒系统酶的诱导。Possible interaction between phenobarbital, carbamazepine and itraconazole. Drug Saf, 1993, 9(4):309-11.卡泊芬净说明书：体外试验显示，醋酸卡泊芬净对于细胞色素P450(CYP)系统中的任何一种酶都不抑制。在临床研究中，卡泊芬净不会诱导改变其它药物经CYP3A4代谢。卡泊芬净不是P-糖蛋白的底物。对细胞色素P450而言，卡泊芬净是一种不良的底物。当
10、本品与其他药物清除诱导剂（依非韦伦、奈韦拉平、苯妥英、地塞米松或卡马西平）同时使用时，可能使卡泊芬净的浓度产生有临床意义的下降。目前取得的数据显示在卡泊芬净消除中的可诱导药物清除机理更象一种摄取转运过程，而不是代谢。因此，当本品与药物清除诱导剂如依非韦伦、 奈韦拉平、利福平、地塞米松、苯妥英或卡马西平同时使用时，应考虑给予本品每日70mg的剂量。两性霉素B两性霉素B不经肝脏代谢，以原形形式由肾脏缓慢排泄，其不作用于细胞色素P450酶系。两性霉素B的药物相互作用是可预知的，主要是由于肾毒性和电解质紊乱所致。总结唑类的药物相互作用主要是由于抑制或作为细胞色素P450的底物，或作用于P糖蛋白系统而发生的。卡马西平与唑类药物合用会使唑类药物的浓度降低，而同时使自身药物浓度增加，易诱发卡马西平毒性，故说明书及文献研究中均不推荐两药合用，若需合用，则要监测血浆浓度。棘白菌素类不会诱导改变其它药物经CYP3A4代谢，卡泊芬净消除中的可诱导药物清除机理更象一种摄取转运过程，而不是代谢，当卡泊芬净与卡马西平同时使用时，建议给予卡泊芬净70mg剂量。两性霉素B的药物相毒作用是可预知的，主要是由于肾毒性和电解质紊乱所致。给予临床医生建议，使用对卡马西平影响最小的卡泊芬净，并给予70mg的维持剂量。谢谢
