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1、恶性血液病的靶向治疗马 军 哈尔滨血液病肿瘤研究所肿瘤发生发展与转移的肿瘤发生发展与转移的 分子机理分子机理环境和遗传因素的共同作用基因突变/异常的积累多基因、多途径参与，多阶段进展肿瘤信号网 络图网络图包括227个突变基因和93个DNA甲基化基因 癌基因可分为两群：正调节子促进癌细胞增殖,负调节子控制细胞生长 主要的突变基因是癌基因，位于信号中枢的癌基因突变更易导致肿瘤Molecular Systems Biology ，2007Bcr-AblBcr-Abl 磷酸激酶异常激活磷酸激酶异常激活染色体重排慢性粒细胞白血病Glevic (格列卫)Treat addiction ImatinibIm
2、atinib (Inhibitor)(Inhibitor)筛选肿瘤磷酸化 调控网络中的靶标蛋白肿 瘤细胞信 号转导P53区 Ras区 TGF区肿瘤磷酸 化调控主要信号通路 WntWnt 通路通路 MAPK MAPK 通路通路 RbRb 通路通路在肿瘤中异常激活Rb(第一个被发现的抑癌基因)Rb 磷酸化失调控 肿瘤靶向治 疗AML CML MDS MM MPD不同年代15-59 岁AML患者的总生存率（ 7705例）不同年代60岁AML患者的总生存率 (3541例)Reasons for poor prognosis of Older AML patients患者特有的因素共有的疾病一般状态不佳
3、对白细胞减少性感染耐受不佳老年人骨髓储备不良化疗和抗菌素对心肺、肝和肾脏的毒性白血病特有的因素恶性的核型MDR表达白血病前期MDS双特异性 抗体 Bispecific Antibodies(BsAbs) n由两个同亲本单抗的整个或Fab片段组成n由化学连接或通过基因工程制作n连接的Fab片段较小，更易穿透组织n不活化补体，不与表达Fc受体的非细胞 毒性细胞结合 n预期毒副作用降低 CCD33 抗原hP67.6= a-CD33CCCCCC CCCCellDeathC=刺孢霉素: 蒽环类抗生素,与DNA 小沟结合 诱导双链的破坏C的细胞内水解Gemtuzum ab Ozogamicin (GO):
4、 作用机制针对老年人 AML的GO临床试验 临床试验设计年龄剂量 mg/m2CR(% )状态GIMEMA- EORTC AML17随机GO 化疗诱导 2疗程巩固化疗GO 60935正在进行GIMEMA AML19GO vs 最佳支持疗法60正在进行HOVON 43随机非GO维持 vs GO维持60正在进行MRC AML16柔红/Ara-C vs 柔红 /clofarabineGO60正在进行MRC AML14/16低剂量Ara-C vs 低剂量Ara- C + GO60正在进行总 结n从鼠源性单抗向复合性结构演变n肿瘤细胞表面的特异抗原谱有限n目前常与化疗药物联合n不能进入细胞内，但可以与小分
5、子靶向药物联合n有多种潜在的偶联机制，期望新突破。其他AML靶 向治疗 DrugPhaseCaseDoseCR(%)PR(%)Decitabine (地西他宾）II16720mg/m2/d1-51510Cloretazine (烷化剂）II54600mg/m2/d1454Amonafide (拓扑异构酶II抑制剂)II 88600mg/m2/d1-540Tipifarnib (法基尼转移酶抑制剂） II158600mg/m2/d1-714CEP-701( FLT3抑制剂)IIIPKC-412 (FLT3, Jak2抑制剂)III克服血液肿瘤耐药的研究 发现新的多药耐药逆转剂Pyronaridi
6、ne (PND) 开发新的抗耐药肿瘤化合物PHII-7 新的抗耐药肿瘤治疗性抗体抗CD3/抗Pgp微型双特异抗体 靶向Bcr-Abl的先导化合物新的抗耐药肿瘤治疗性抗体抗CD3/抗 Pgp微型双特异抗体tumor免疫效应细胞双特异性抗体提出用抗CD3 /抗Pgp双功 能抗体来靶向杀灭耐药肿 瘤细胞的生物治疗新途径 。抗CD3/抗Pgp Diabody介导的体内杀伤K562/A02活性 裸鼠耐药移植瘤 抗PGP/抗CD3 Diabody介导的体内杀伤活性 接种K562/A02细胞后第25天，各 组的肿瘤生长情况 1：PBS 组；2：ADM 组；3：Diabody 组；4：CTL组；5：CTL+D
7、iabody组生存曲线靶向Bcr-Abl的先导化合物以耐药相关基因BCR-ABL为靶点 ，利用计算机高通 量虚拟筛选技术，发现和确认了BCR-ABL的新抑制剂_ 双酰胺基杂环类化合物。DMAPT Targets Leukaemic Stem CellsGuzman et al Blood:2007二甲胺银胶菊内酯DMAPT Inhibits Engraftment in NOD-SCIDGuzman et al Blood:2007CML的靶向 治疗nImatinibnDasatinib，NilotinibnMEK-0457Imatinib治疗慢性期CMLCP-CML首选 Imatinib 而
8、不是Allo-SCT无进展生存率与CP-CML达到反应程度有关75%CML患者治疗5年可达CCyR400mgQD 对Imatinib耐药或不耐受患者无效耐药或不耐受患者需要其他方法治疗原发耐药抑制BCR-ABL不充分：血浆药物浓度低，药泵活力 低等个体差异：如正常骨髓储备低下继发耐药一个或多个BCR-ABL激酶在突变克隆的过度增殖BCR-ABL过度扩增非依赖于BCR-ABL的机制例 剂量 时间 CCyRDasatinib 24 100mg/d or 12 10050mg/BidNilotinib 11 400mg/Bid 12 100第二代TKI 是否可取代Imatinib成为治疗 CR-CM
9、L的一线用药?结 论2代TKI对Imatinib耐药或不耐受CP-CML患者有效2代TKI有可能替代Imatinib成为治疗CP-CML的一 线用药2代TKI只有一少部分激酶突变患者无效，如T315I, 可选择Allo-SCT或其他第3代TKInMK-0457 phase InPHA-739358 phase IInXL-228 phase I表观遗传 学的概念n表观遗传学：非基因序列改变所致基因表 达水平变化，如DNA甲基化、组蛋白去乙 酰化和染色质构象变化等；n遗传学：基因序列改变所致基因表达水平 变化，如基因突变、基因杂合丢失和微卫 星不稳定等；Differences in DNA me
10、thylation patterns between normal cells and cancer cells. 抑癌基因抑癌基因未甲基化的CpG岛甲基化的CpG岛转录抑制物、组蛋白去乙酰 化酶、DNA甲基化转移酶及 甲基结合蛋白激活剂、组蛋白乙 酰化酶、转录因子关闭保护CpG甲基 化密度与癌症的进展正常上皮细胞发育异常原位癌转移癌癌症血液病中频 繁发生甲基化的基因Tumor Subtype Genes Frequency(%)NHL DAP kinase 1, p57, p16, O6MGMT, GST, 55-85 RAR2, CRBP1MM p16, SOCS-1, E-cadheri
11、n, p73, DAP kinase 1 CML p15, abl, HIC1 50-100MDS p15, E-cadherin 50ALL p16, p15, p73, DAP kinase 1, O6MGMT 80AML p15, E-cadherin, SOCS-1, p73, DAP kinase 1, 47-64HIC1, RAR2, CRBP1白血病的去 甲基化治疗n抑癌基因CpG岛甲基化引起的表达抑制可以通过去甲基化药物逆转。n甲基化的C是药物治疗的高度特异性的靶标，去甲基化药物治疗后并不引起正常细胞中基因表达 的实质性改变。n在动物模型中都可以观察到去甲基化药物可以阻 止或逆
12、转肿瘤的发生。n常用的去甲基化抑制剂有5-氮杂胞嘧啶核苷 、地 西他宾等MDSnMDS:获得性克隆性造血干/祖细胞增殖性疾病n 发病机理复杂 (缺乏特异性的细胞遗传学改变）n 临床表现各异（病态造血）n 治疗手段有限（只有造血干细胞移植有效）n 临床疗效不佳高危组MDS(RAEB、RAEB/T、MDS-AML）中 p15基因甲基化发生率为78%低危组MDS(RA、RAS)中p15基因甲基化发生率 仅为8%降钙素基因甲基化与高危组MDS密切相关MDS恶性程度与肿瘤相关基因 甲基化发生率有关DNA甲基转 移酶抑制剂在MDS 治疗中的应用n5-氮杂胞苷（AZA） 2005年FDA通过n地汐他滨（DA
13、C）2006年FDA通过n喜滴克（CD2）（中国）RPS14基因是导 致5q-综合症的 致病基因n利用siRNA、miRNA和SNP等技术筛查与MDS发病有关的致病基因,提示预后是本届大会最大亮点之一.MPD的靶向 治疗PV/IE患者 Jak2 12号外显子突变的发 现MPLW515L突变 在各种MPD患者中的阳性率作者病例数Jak2V617F+MPL突变 两者均有Pikman W515LPardanam W515L/KGuglielmelli W515L/KWilliams W515L/K others45 (PMF) 50 (ET) 10 (PV)242 (PV) 318 (ET) 290
14、 (MMM)217 (PMF)32 (PMF)92% 57% 53% NR 0% 0% 0% 47%9% 0% 0% 0% 1.3% 4.9% 8.2%12.5%N/A 0% 0.7% 1.3% 1.9%NR JAK2V617F JAK2Exon12MPLW515/KJAK2JAK2 JAK2JAK2JAK2JAK2治愈延长存活时间延缓疾病进展减轻症状： 切脾，外照射，激素技术，骨髓抑制 疗法，止痒预防血细胞增生：静脉切开术，骨髓抑制疗法，抗血小板疗法等Myeloproliferative Treatment Goals正在研究中 治疗MPD的Jak2抑制剂nINCB18424 I/II临床试验 3例Jak2V617F突变MPD患者经8周治疗,脾脏肿大明显减小, Jak2V617F阳性突变细胞明显减少,症状减轻, 未见明显的毒副作用.抑制剂类型途径临床试验INCB18424JAK2抑制剂 未知I/IITG101209JAK2抑制剂 口服I/IIGo6976JAK2抑制剂 未知临床前ErlotinibJAK2抑制剂 口服I/IIMK-0457Aurora 激酶抑制剂 IVI/IICEP-701FLT3
