毒理学的基本概念

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1、毒理学教学课件毒理学教学课件卫生毒理学教研室 2004.5*1第二章第二章 毒理学基本概念毒理学基本概念 *2毒毒 理理 学学 的的 基基 本本 概概 念念 第二章第二章 毒理学基本概念毒理学基本概念第一节 毒物、毒性和毒作用 第二节 剂量、剂量-量反应关系和剂量-质反应关系 第三节 表示毒性常用指标 第四节 安全限值 Date3毒毒 理理 学学 的的 基基 本本 概概 念念 第一节第一节 毒物、毒性和毒作用毒物、毒性和毒作用毒物及其分类毒性及其分级毒作用及其分类损害作用与非损害作用毒效应谱靶器官生物学标志 Date4毒毒 理理 学学 的的 基基 本本 概概 念念 毒物及其分类毒物及其分类在一

2、定条件下，一较小剂量进入机体就 能干扰正常的生化过程或生理功能，引 起暂时或永久的病理改变，甚至危及生 命的化学物质成为毒物（poison）。 Date5毒毒 理理 学学 的的 基基 本本 概概 念念 毒物及其分类毒物及其分类按毒物用途和分布范围分为：工业化学品：如生产原料、辅料、中间体等； 食品添加剂：如食用色素、香精、防腐剂等；日常化学品：化妆品、洗涤用品等；农用化学品：如化肥、杀虫剂等；医用化学品：如药物、消杀剂等；环境污染物：如废水、废气、废渣中的各种学物质等；生物毒素：如动物毒素、植物毒素等；军事毒物：如芥子气等战争毒素；放射性物质：如放射性核素、天然放射性元素等。Date6毒毒 理

3、理 学学 的的 基基 本本 概概 念念 毒 性一种化学物质能够造成机体损害的能力，称 为该物质的毒性(toxicity)。毒性较高的物质，只要相对较小的剂量，即 可对机体造成一定的损害;而毒性较低的物质 ，需要较大的剂量，才呈现毒性。但是一个 物质的“有毒”与“无毒”，毒性的大小也是相 对的，关键是此种物质与机体接触的量。 选择毒性（selective toxicity）：指一种 化学物质只对某种生物产生损害作用，而对 其他种类生物无害；或只对机体内某一组织 器官发挥毒性，而对其他组织器官不具毒作 用。 Date7毒毒 理理 学学 的的 基基 本本 概概 念念 毒 性影响毒性的因素：v 剂量；

4、v 接触途径（经静脉、经口、经皮等） ；v 接触期限、接触速率和接触频频率； Date8毒毒 理理 学学 的的 基基 本本 概概 念念 接触期限接触期限急性毒性试验 24小时内一次或多次染毒亚急性毒性试验 在1个月或短于1个月的重复染毒亚慢性毒性试验 在1个月至3个月的重复染毒慢性毒性试验 在3个月以上的重复染毒 毒 性Date9毒毒 理理 学学 的的 基基 本本 概概 念念 接触频率接触频率 毒 性毒作用的浓度范围123ACCBAB 单次染毒重复染毒图2-1 在不同的染毒频率和消除率的条件下，剂量和靶器官内浓度的关系Date10毒毒 理理 学学 的的 基基 本本 概概 念念 毒作用及其分类化

5、学物质的毒作用（toxic effect）又 称为毒效应。是化学物质对机体所致的 不良或有害的生物学改变，故又可称为 不良效应、损伤作用或损害作用。是其 本身或代谢产物在作用部位达到一定数 量并停留一定时间，与组织大分子成分 互相作用的结果。Date11毒毒 理理 学学 的的 基基 本本 概概 念念 毒作用及其分类毒作用的分类：速发或迟发性作用 局部与全身作用可逆与不可逆作用过敏性反应特异体质反应Date12毒毒 理理 学学 的的 基基 本本 概概 念念 毒作用及其分类v速发或迟发性作用：速发发性毒作用(immediate effect) 是 指某些外源化学物在一次接触后的短时时 间间内所引起

6、的即刻毒性作用。迟发迟发 性毒作用(delayed effect)是指 在一次或多次接触某种外源化学物后， 经经一定时间间时间间 隔才出现现的毒性作用。Date13毒毒 理理 学学 的的 基基 本本 概概 念念 毒作用及其分类v局部与全身作用：局部毒性作用(local effect)是指某些 外源化学物在机体接触部位直接造成的 损损害作用。全身毒性作用(systemic effect)是指 外源化学物被机体吸收并分布至靶器官 或全身后所产产生的损损害作用。 Date14毒毒 理理 学学 的的 基基 本本 概概 念念 毒作用及其分类v可逆与不可逆作用：可逆作用(reversible effect

7、)是指停止 接触外源化学物后可逐渐渐消失的毒性作 用。不可逆作用(irreversible effect)是指 在停止接触外源化学物后其毒性作用继继 续续存在，甚至对对机体造成的损损害作用可 进进一步发发展。Date15毒毒 理理 学学 的的 基基 本本 概概 念念 毒作用及其分类v过敏性反应：过过敏反应应(hypersensitivity)也称变变 态态反应应(a11ergic reaction)，是机体 对对外源化学物产产生的一种病理性免疫 反应应。v特异体质反应：特异体质质反应应(idiosyncratic reaction) 通常是指机体对对外源化学 物的一种遗传遗传 性异常反应应。D

8、ate16毒毒 理理 学学 的的 基基 本本 概概 念念 损害作用与非损害作用损害作用(adverse effect)的特点：机体的正常形态学、生理学、生长发育过 程受到影响，寿命可能缩短。机体功能容量降低。机体对外加应激的代偿能力降低。机体对其他某些环境因素不利影响的易感 性增高。Date17毒毒 理理 学学 的的 基基 本本 概概 念念 损害作用与非损害作用非损害作用(non-adverse effect)的特点：不引起机体机能形态、生长发育和寿命的改变；不引起机体功能容量的降低；不引起机体对额外应激状态代偿能力的损伤。机体发生的一切生物学变化应在机体代偿能力范 围之内，当机体停止接触该种

9、外源化学物后，机 体维持体内稳态的能力不应有所降低，机体对其 他外界不利因素影响的易感性也不应增高。Date18毒毒 理理 学学 的的 基基 本本 概概 念念 损害作用与非损害作用损害作用与非损害作用都属于外源化学物在机体内引起的生物学作用。而在生物学作用中，量的变化往往引起质的变化，所以非损害作用与损害作用具有一定的相对意义。有时难以判断外源化学物在机体内引起的生物学作用是非损害作用还是损害作用。随着生命科学的进展，将不断出现新的概念和方法，有可能过去认为是非损害作用的生物学作用，会重新判断为损害作用。因此，应充分地认识到对损害作用与非损害作用判断的相对性和发展性。Date19毒毒 理理 学

10、学 的的 基基 本本 概概 念念 毒效应谱(spectrum of toxic effects)：指机体接触外源化学物后，取决于外源化学物的性质质和剂剂量，可引起多种变变化，可以表现为现为 ：机体对外源化学物的负荷增加意义不明的生理和生化改变亚临床改变临床中毒甚至死亡毒效应谱Date20毒毒 理理 学学 的的 基基 本本 概概 念念 靶器官 (target organ)：外源化学物可以直接发挥毒作用的器官就称 为该物质的靶器官。 许多化学物质有特定的靶器官，另有一些则 作用于同一个或同几个靶器官。 在同一靶器官产生相同毒效应的化学物质， 其作用机制可能不同。 某个特定的器官成为毒物的靶器官可能

11、有多 种原因。 靶器官Date21毒毒 理理 学学 的的 基基 本本 概概 念念 某个特定的器官成为毒物的靶器官可能有 多种原因： 该器官的血液供应； 存在特殊的酶或生化途径； 器官的功能和在体内的解剖位置； 对特异性损伤的易感性； 对损伤的修复能力； 具有特殊的摄入系统； 代谢毒物的能力和活化解毒系统平衡； 毒物与特殊的生物大分子结合等。 靶器官Date22毒毒 理理 学学 的的 基基 本本 概概 念念 生物学标志(biomarker，biological marker) 指针对通过生物学屏障进入组织 或体液的化学物质即其代谢产物、以及 它们所引起的生物学效应而采用的检测 指标，可分为接触生

12、物学标志、效应生 物学标志和易感性生物学标志三类。生物学标志Date23毒毒 理理 学学 的的 基基 本本 概概 念念 v接触生物学标志(biomarker of exposure)是对各种组织、体液或排泄物中存在的化学物质及 其代谢产物，或它们与内源性物质作用的反应产物 的测定值，可提供有关化学物质暴露的信息。 包括体内剂量标志和生物效应剂量标志。 体内剂量标志可以反映机体中特定化学物质及其代 谢物的含量，即内剂量或靶剂量。如检测人体的某 些生物材料如血液、尿液、头发中的铅、汞、镉等 重金属含量可以准确判断其机体暴露水平。 生物效应剂量标志可以反映化学物质及其代谢产物 与某些组织细胞或靶分子

13、相互作用所形成的反应产 物含量。生物学标志Date24毒毒 理理 学学 的的 基基 本本 概概 念念 v 效应生物学标志(biomarker of effect)指机体中可测出的生化、生理、行为等方面 的异常或病理组织学方面的改变，可反映与 不同靶剂量的外源化学物或其代谢物有关联 的对健康有害效应的信息。包括反映早期生物效应(early biological effect)、结构和或功能改变(altered structurefunction)、及疾病(disease)三 类标志物。 生物学标志Date25毒毒 理理 学学 的的 基基 本本 概概 念念 v 易感性生物学标志(biomarker

14、 of susceptibility)是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标 ，即反映机体先天具有或后天获得的对接触外 源性物质产生反应能力的指标。如外源化学物 在接触者体内代谢酶及靶分子的基因多态性， 属遗传易感性标志物。环境因素作为应激原时 ，机体的神经、内分泌和免疫系统的反应及适 应性，亦可反映机体的易感性。 易感性生物学标志可用以筛检易感人群，保护 高危人群。生物学标志Date26毒毒 理理 学学 的的 基基 本本 概概 念念 生物学标志接触标志效应标志暴露吸收剂量靶剂量生物学效应健康效应易感性标志图2-2 从暴露到健康效应的模式图和与生物学标志的关系Date27毒毒 理理 学学 的

15、的 基基 本本 概概 念念 通过动物体内试验和体外试验研究生物学标志 并推广到人体和人群研究，生物学标志可能成 为评价外源化学物对人体健康状况影响的有力 工具。接触标志用于人群可定量确定个体的暴露水平 ；效应标志可将人体暴露与环境引起的疾病提供 联系，可用于确定剂量反应关系和有助于在 高剂量暴露下获得的动物实验资料外推人群低 剂量暴露的危险度；易感性标志可鉴定易感个体和易感人群，应在 危险度评价和危险度管理中予以充分的考虑。 生物学标志Date28毒毒 理理 学学 的的 基基 本本 概概 念念 第二节 剂量、剂量量反应关 系和剂量质反应关系剂量量反应与质反应剂量-量反应关系和剂量质反应关系剂量

16、-反应曲线Date29毒毒 理理 学学 的的 基基 本本 概概 念念 剂 量剂量剂量(dose)是决定外源化学物对机体损害作用的重要因素。接触剂量(exposure dose) 又称外剂量(external dose)是指外源化学物与机体(如人、指示生物、生态系统)的接触剂量，可以是单次接触或某浓度下一定时间的持续接触。 吸收剂量(absorbed dose) 又称内剂量(internal dose)，是指外源化学物穿过一种或多种生物屏障，吸收进入体内的剂量。到达剂量(delivered dose) 又称靶剂量(target dose)或生物有效剂量(biologically effective dose)，是指吸收后到达靶器官(如组织、细胞)的外源化学物和或其代谢产物的剂量。 Date30毒毒 理理 学学 的的 基基 本本 概概 念念 反应（response）指化学物质与机体接触后引起的生物