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1、肾功能障碍患者药物剂量调整药物的体内过程静脉用药静脉用药 口服用药口服用药 其它途径用药其它途径用药( (直肠、吸入直肠、吸入) )血液循环血液循环 脂肪、细胞内外液脂肪、细胞内外液有有/ /无药理活性的代谢物无药理活性的代谢物肾脏肾脏 胆汁胆汁 皮肤和肺皮肤和肺 透析透析 生物利用度生物利用度分布容积分布容积生物转化生物转化消除消除 血药浓度-时间曲线治疗浓度底线治疗浓度底线中毒浓度底线中毒浓度底线起效时间起效时间达峰时间达峰时间持续时间持续时间吸收吸收分布分布消除消除峰浓度峰浓度时间时间血血 药药 浓浓 度度峰值、谷值和稳态血药浓 度时间时间血血 药药 浓浓 度度半衰期与稳态的关系vv 肾
2、脏是药物代谢的重要器官肾脏是药物代谢的重要器官v 肾脏易受各种药物或毒物的损害vv 根据肾功能情况选择合适的药物种类和剂量根据肾功能情况选择合适的药物种类和剂量肾脏 vs 药物23 13 3内 容肾衰对药物代谢的影响及用药调整肾衰对药物代谢的影响及用药调整 血液净化患者药物的调整血液净化患者药物的调整肾衰时抗感染药物调整肾衰时抗感染药物调整肾衰对药物代谢的影响肾衰对药物代谢和清除的影响主要是肾脏对原形药和代谢产物排泄情况的改变vv 药物的吸收：胃肠道水肿，毒素潴留，影响吸收药物的吸收：胃肠道水肿，毒素潴留，影响吸收vv 药物的分布：低蛋白血症，毒素影响药物蛋白结合药物的分布：低蛋白血症，毒素影
3、响药物蛋白结合 位点，游离型药物浓度高。位点，游离型药物浓度高。vv 药物的排泄：肾小球滤过功能减退，肾小管分泌减药物的排泄：肾小球滤过功能减退，肾小管分泌减 少，药物半衰期延长。少，药物半衰期延长。肾衰时药物的调整策略v 整体把握患者病情v 判断肾功能损害程度v 进行药物的调整v 监测血药浓度v 重新评价药物的效果和副作用v 维持足够的疗效，最大限度的减低副 作用患者病情的整体把握v 患者的现病史、既往史、个人史v 尤其是用药史及药物过敏史v 详细的体格检查，如身高、体重、身体水 潴留状态、慢性肝病表现等v 结合临床辅助检查判断肾功能损害程度v 患者的尿量v 血清肌酐、尿素氮v 内生肌酐清除
4、率v 肾功能损伤多以肌酐清除率表示v Cockcroft-Gault公式：CCr=(140-年龄)BW(kg)/72SCr(mg/dl) 女性：CCrX0.85 药 物 的 调 整药物分为：肾功能损害时仍能正常给药肾功能损害后应禁用的药物肾功能损害后应调整用药方法或剂量药物种类选择药物剂量调整药物的调整：v 检查正在使用的药物，停掉不再需要的药物v 准备使用的药物确实是必要的v 尽量选择非肾脏排泄或双通道途径排泄的药物v 分析药物的相互作用：所选药物与正在使用的 药物不产生不良相互作用，不使毒性增加。药物种类选择 应尽量选择肾毒性小或无肾毒性的 药物，药物及其代谢产物对肾脏及其他 系统毒性小。
5、 如果不能避免，应监测药物浓度， 监测肾功能变化。药物种类选择v 减少给药剂量v 延长药物使用间期v 减量+延长间期v 透析后补充药物调整方法方 法：药物调整方法v 减少给药剂量v 延长药物使用间期v 减量+延长间期v 透析后补充药物剂量调整v 药物及其代谢产物非经肾脏途径 排泄，无需调整剂量v 药物及其代谢产物主要经肾脏途 径排泄，则需要调整剂量确定负荷剂量许多药物需要给予一个负荷剂量以迅速达到 有效的治疗血药浓度。肾功能不全时,负荷剂量是否需要调整取决于 药物分布容积的变化。修正的负荷剂量=通常的负荷剂量病人的Vd正常人Vd负荷剂量= CinitialVdCinitial:开始要达到的目标
6、血药浓度Vd:药物分布容积(L/kg)确定维持剂量v 维持剂量指维持稳定有效血药浓度的药物剂量。v 维持剂量=平均血药浓度药物的清除率v 维持剂量调整： 根据Ccr粗略估计根据血清肌酐根据肾小球滤过率和肾脏排泄率 根据半衰期根据教科书、文献、厂商推荐确定维持剂量v 每次剂量不变，改变给药间期适用于治疗窗较宽的药物适用于半衰期较短的药物v 给药间期不变，改变每次剂量适用于治疗窗较窄的药物适用于半衰期较长的药物v 同时改变给药间隔和每次剂量调整后的维持剂量=通常的维持剂量病人的清除率通常的清除率根据肾衰程度粗略估计粗略估 计 Ccr ml/mi n41-6010-40884药物用 量正常量 %75
7、- 10051-7525-50根据血肌酐调整药物剂量v 假设前提药物全部经肾脏排泄药物的代谢产物非肾排泄或无毒无活性v 延长给药间期病人用药间期=正常人用药间期病人 Scr(mg/dl)v 减少每次剂量病人所需剂量=正常人剂量病人 Scr(mg/dl)根据肾小球滤过率v 假设前提药物经肾脏排泄的百分数（fe）不变;公式中 fe 可从药理学书籍中获得；药物的代谢产物没有活性也没有毒性；肾脏病对药物代谢没有影响；药物的总体清除率和GFR成正比。v 首先计算药物调整因子Q Q = 1 - f e (1 - ）正常GFR病人GFRv 每次剂量不变，延长用药间隔用药间隔=正常间隔Qv 用药间隔不变，减少
8、每次剂量每次剂量=正常剂量Qv 同时改变用药间隔和用药剂量每次剂量=(正常剂量Q选定间隔)/正常间隔根据肾小球滤过率根据半衰期调整药物剂量v 假设前提药物代谢产物无活性、无毒、非肾排泄v 延长给药间隔，每次剂量不变给药间隔=正常间隔(T1/2肾衰/ T1/2正常)v 减少每次剂量，给药间隔不变每次剂量=正常剂量(T1/2正常/ T1/2肾衰)v 同时改变每次剂量和给药间隔每次剂量=正常剂量(T1/2正常/ T1/2肾衰) (选 定间隔/正常间隔)参考教科书、文献和厂商推荐v 可参考的书目美国医师学院出版的成人药物剂量调整指南美国医院药师协会出版的药物信息Brenner BM主编的肾脏病学Owe
9、n WF主编的透析与移植各种期刊数据库v 文献、临床实践指南v 厂商推荐v 机体对药物的敏感性千差万别，影响药物的代谢 的因素很多。v 上述公式的使用受严格条件限制，不能盲目照搬 套用v 书本上总结的也是某药物的一般规律v 临床病人复杂多样，必须个体化考虑v 要考虑药物-药物相互作用v 要考虑药物-食物相互作用注 意治疗药物监测 v 治疗药物监测Therapeutic Drug Mornitoring，TDMv 又称为临床药代动力学监测Clinical Pharmacokinetic Mornitoring, CPM定义：通过灵敏可靠的方法，检测病人血液或其它体液中的药物浓度，获取有关药动学参
10、数，应用药代动力学理论，指导临床合理用药方案的制定和调整，以及药物中毒的诊断和治疗，以保证药物治疗的有效性和安全性。TDM的临床意义v 使给药方案个体化 v 诊断和处理药物过量中毒 v 进行临床药代动力学和药效学的研究，探讨新药的给药方案 v 节省患者治疗时间，提高治疗成功率 v 降低治疗费用 v 避免法律纠纷药物调整总结病史、体检、评价肾功能病史、体检、评价肾功能明确药物的正常起始量和维持量剂量明确药物的正常起始量和维持量剂量调整药物调整药物确定药物的种类和剂量确定药物的种类和剂量减少每次用量增加用药间隔监测重新评价和调整剂量检查药物间的相互作用决定是否进行血药浓度检测病史、体检、评价肾功能
11、病史、体检、评价肾功能明确药物的正常起始量和维持量剂量明确药物的正常起始量和维持量剂量调整药物调整药物确定药物的种类和剂量确定药物的种类和剂量减少每次用量增加用药间隔监测重新评价和调整剂量检查药物间的相互作用检查药物间的相互作用检查药物间的相互作用病史、体检、评价肾功能病史、体检、评价肾功能明确药物的正常起始量和维持量剂量明确药物的正常起始量和维持量剂量调整药物调整药物确定药物的种类和剂量确定药物的种类和剂量减少每次用量增加用药间隔监测重新评价和调整剂量检查药物间的相互作用病史、体检、评价肾功能病史、体检、评价肾功能明确药物的正常起始量和维持量剂量明确药物的正常起始量和维持量剂量调整药物调整药
12、物确定药物的种类和剂量确定药物的种类和剂量减少每次用量增加用药间隔监测重新评价和调整剂量检查药物间的相互作用23 13 3内 容肾衰对药物代谢的影响及用药调整肾衰对药物代谢的影响及用药调整 血液净化患者药物的调整血液净化患者药物的调整肾衰时抗感染药物调整肾衰时抗感染药物调整血液净化患者药物治疗的特点v 病情危重复杂急性肾衰竭、急性重症坏死性胰腺炎、脓毒血症、 多器官功能衰竭等。v 需要多种药物治疗抗微生物药物、抗心律失常药物、血管活性药物、 抗神经精神疾病药物、化疗药物等。v 体内环境紊乱、酸碱失衡v 药物剂量不足或过量可影响疗效及患者生命血液净化患者药物的调整CBP完成其有效治疗的同时对药物
13、也起到清 除作用。因此在CBP治疗的同时要保证药物治疗的有效性与安全性。 影响CBP病人药物代谢及药效的因素：v 药物因素v 血液净化的方式及相关参 数v 病人因素CRRT中影响药物代谢因素v 吸收： CRRT治疗时 因患者病情危重，大多 数药物为静脉给药，如口服给药，胃肠道功能、 酸碱度、肝脏功能可能影响药物吸收。v 分布： 和表观分布容积（Vd）有关，Vd一 般为一不变常数，但有文献认为，重症患者氨基 糖苷类Vd可增加25%。v 转化： 主要和肝脏功能有关。v 清除： 肾脏清除、非肾脏清除、体外清除。药 物 因 素一、药物清除途径：CLT=CLR+CLNR+CLERCLT：总清除率CLR：
14、肾脏清除率CLNR：非肾脏清除率CLER：体外清除率非肾脏清除：胆道、呼吸道、皮肤等体外清除：透析、滤过、灌流、吸附、置换等v 若局部药物清除占总清除率的2530%以 上，局部清除的改变则具有重要临床意义。v 主要由非肾脏途径清除的药物，CRRT对 其清除影响小，一般无需调整药物剂量。v 如药物主要经肾脏清除，CRRT一般也可 将其清除，需按照CRRT剂量调整药物剂量。药 物 因 素一、药物清除途径：二、血浆蛋白结合率：v 血浆蛋白结合率的高低，影响药物在体内的分布和转运 速度，作用强度及清除速率。 v 大部分药物的分子量在500Da以下（少数分子量较大， 如万古霉素为1448Da）v 白蛋白
15、分子量约为60000Da，只有不与蛋白结合的游离 药物可通过透析或滤过被清除。v 血浆蛋白结合率高的药物，由于药物-蛋白结合的复合物 分子量多大于60000Da，因此无论传统血透还是CBP，其清 除效率均较差。药 物 因 素二、血浆蛋白结合率：v 如果药物蛋白结合率高，又主要经肾脏清除， CRRT剂量大小与药物剂量密切相关，当CRRT剂 量较小时，需谨防药物蓄积中毒。v 如果药物蛋白结合率高，但主要经非肾脏途径 清除，CRRT治疗时一般可按照常规计量给药，而 与CRRT剂量无关。药 物 因 素三、药物分布容积（Vd）：vVd为一数学概念，是假设药物以血浆浓度均匀分布 于机体的水容积。vVd(L/kg)=药物剂量(mg/kg)/药物血浆浓度(mg/L)vVd过大，可能在特定组织或器官中蓄积。CBP由于 治疗时间的延长，可为组织与血管间药物转移提供时 间，因而可显著影响该类药物的总体清除效率。药 物 因 素血液净化方式及相关参数 v 血液净化方式：不同方式药物清除率的不同，取决于 透析液或血滤置换液的流量、超滤率及血流量的大小 。 CVVH、CVVHDF药物清除率优于CVVHDv 血液净化参数：CAVH/CVVH/SCUF：滤器特性、超滤率CAVHD/CVVHD：滤器特性、透析液流量CAVHDF/CVVHDF：滤器特性、透析液流量、超滤率v
