银屑病遗传与基因

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1、使用前删除此我爱浪漫樱花文档主页：http:/ 摘要: 近年来银屑病遗传和基因 研究取得了很大进展，发现某些 hla 抗原及 hla 单倍型与银屑病关系密切，并与银屑病 的发病年龄有关。通过“定点克隆”技术及全 基因组扫描，已确定在染色体 lq、4q、16q、17q、6q21 及 2、8、20 上 存在与银屑病易感基因相关的突变位点。 银屑病是一种在临床上有特征性皮损的、 炎症性、过度增生性皮肤病。在北美及北欧 白人中约有 2%的人患病，但在日本及北美、 南美的黑人中患者相对较少 1。通过大量的 人群、家族及双生子研究均表明遗传因素是 构成银屑病易感性的重要因素之一。就近年 来在银屑病遗传和基

2、因方面的研究进展作一 综述。 一、hla 与银屑病的相关性 银屑病的遗传特性，以及流行病学资料 使人们设计研究方案来确定 mhc 的 hla 位 点是否与银屑病的遗传有关。nair 等 2 在 12.5cm 基因组范围内扫描，提示银屑病与 hla 区域连锁（zmax=3.52,p0.01） ，在 hla 位点上存在银屑病的易感性位点。jenisch使用前删除此我爱浪漫樱花文档主页：http:/ 3 应用传递/不平衡实验（tdt）及参数连 锁分析的方法，发现银屑病与 hla-c，-b，- dr，-dq 边锁，其中以 hla-b，-c 最为显著。1993 年，schmitt 等 4 首次在 dna

3、 水 平上检测到 hla?类等位基因与?型银屑病有 明显的联系。他们用序列特异的寡核苷核酸 探针对 47 例?型（40 岁前发病，有阳性家 族史）及 17 例?型（40 岁后发病，无家族 史）银屑病患者进行了基因分型，结果显示： hla-dbr1*701/02 等位基因的频率在?型银屑 病患者中为 36%，在?型银屑病患者中为 15%，在对照中为 13%。同时发现 hla- dqa1*0201，-dqb1*0303 在?型银屑病患者 中显著增加：hla-dqa1*0201 在 i 型银屑病 患者中的频率为 37%，在?型银屑病患者中 的频率为 15%，在对照组中的频率为 13%，hla-dqb

4、1*0303 的频率分别为 21%、0%、5.7%。以上结果的 p 值均为 0.0001，表明有差异显著性。作者进一步发 现扩展单倍型 hla-drb1*0701/02，- dqa1*0201，-dqb1*0303 只在?型银屑病患使用前删除此我爱浪漫樱花文档主页：http:/ 38%） 。ikaheimo5 在一 项对 70 例斑块型银屑病的芬兰人的研究中， 同样发现银屑病患者 hla-dqa1*0201 的频率 显著高于对照组：病例组的频率为 40%， 而对照组只有 9%，同时发现在银屑病患者 中最常表达的两个单倍型是：hla- a2，b13，cw6，dr7，dqa1*0201 和 hla

5、- a1，b17，cw6,dr7,dqa1*0201，并已证实 cw6,dr7,dqa1*0201 是银屑病危险单倍型的 中心成分，而 cw6 作为一个单独的基因与 银屑病联系非常紧密，相反，单倍型 b8，dr3，dq2 相对缺乏（124 例患者中只 检出 2 人携带，而 106 例对照中检出 15 例 携带） ，这一发现促使人们去探究银屑病的 遗传阻力因索。ikaheimo6 还进一步研究了 以上两种常见单倍型两侧的区域、dq（qap 和 qbp）的 urrs 和 tap1、tap2 基因，以了 解它们是否与银屑病的易感性有关。研究发 现与对照相比，qap2.1 的频率的银屑病患 者中增高（

6、pc=3.610-2,rr=5.0） ，而 qap4.1 的频率则减少（pc=4.210-2） 。因 此进一步得出结论：单倍型使用前删除此我爱浪漫樱花文档主页：http:/ 和 a1，b17，cw6，dr7，dqa1*0201，qap2.1 是芬兰人银屑病患者中两上最常见的 hla 单 倍型标记，而 qap2.1 也是最重要的一个银 屑病危险等位基因。 为了进一步估计 hla 与银屑病的相关性， schmitt 等 7 通过 pcr 特殊序列寡核苷酸杂 交及血清方法对 60 例?型患者及 30 例?型 患者的单倍型进行了研究，146 例按种族配 对的供血者为对照。在?型，根据 b 等位基 因

7、eh57.1 命名的 hla 扩展单倍型 cw6-b57- drb1*0701-dqa1*0201-dqb1*0303 显著超 表达（pcor=0.00021）,这一特殊单倍型在? 型银屑病患者中有 35%表达，而在对照中 只有 2%表达；eh-57.1 阳性个体患?型银屑 病的危险是 eh-57.1 阴性个体的 26 倍；对 三代受影响的银屑病家系进行分析表明银屑 病在 eh-57.1 处存在联合分离。这些研究结 果充分表明：家族性银屑病的一个基因与? 类 hla 扩展单倍型 cw6-b57-drb1*0701- dqa1*0201-dqb1*0303 有关。综合目前 国使用前删除此我爱浪漫

8、樱花文档主页：http:/ b57，drb1*0701，-dqa1*0201，- dqb1*0303，cw*0602 在?型银屑病中出现 的频率比在?型中高 7-9，而 b27，cw2,b44 和 cw5 与?型有关 8。 二、寻找银屑病的致病基因 仅仅是 hla 表型和环境因子并不足以引 起银屑病发病，说明还存在其他的致病基因， 而且用 lod 积分分析或用同胞配对法进行的 家系基础上连锁研究并没有提供确切的证据 来支持在 hla 位点上或附近存在一个主要的 银屑病致病基因。对银屑病高遗传性的研究 表明易感等位基因能从没有银屑病个人史或 家族史的父母中遗传下来，进而支持这一论 点：一个或多个

9、与 hla 位点不连锁的其他基 因是银屑病易感性的决定性因素 1。有人报 道位于 hla-c 区域附近或在 6 号染色体补体 区域上的三个位点（s 基因，tnf-1，hsp- 60）是候选基因，这些位点在表达过程中 的结构变化可能对疾病的易感性非常重要。 已经证实与局部感染有关的 hsp65 可能参 与银屑病的皮肤炎症反应 10。 使用前删除此我爱浪漫樱花文档主页：http:/ 20 个基因， 它们已被定位在 1 号染色体长壁的近端 11。最近已经证实了 1 号染色体上的几个 基因产物与银屑病有关，包括：银屑病素， 游走抑制因子相关蛋白（mrp8，mrp14） ， 微小富含脯氨酸蛋白（sprr

10、） ，而且与正常 皮肤活检样本相比，在银屑病皮损处进行的 角膜力活检样本显示较少范围的钙周期蛋白 超表达 12。这些基因产物的超表达提示局 部控制区域（即 dna 序列，能与不同的转 录因子进行高密度连结，随后使附近的基因 进行高水平表达）可能被卷入或在疾病的进 程中可能发生基因调节序列的重复。 mischke 等 11 提出：编码表皮角化结构蛋 白的基因和 s100 钙连接蛋白在染色体 1q21 上组成一个基因复合体，称为“表皮分 化复合体”，基因在 1.9mbp 范围内按照下 列顺序连接：s100a10，毛透明蛋白，前丝 聚蛋白，包壳蛋白， sprr3,sprr1b，sprr1a，cori

11、cin，s100a9，s 100a8，s100a6。最近 bowcock 等 13 对美 国的一些家族进行基因组扫描，同样在 1q使用前删除此我爱浪漫樱花文档主页：http:/ q23,zmax=2.37） ，而在其他人群的基因组 扫描中未发现此结果。表明在不同地区，甚 至不同结构的家庭中，银屑病的易感基因存 在相当大的异质性。 capon4 等最近在对一组意大利家族的 研究中发现了与染色体 1q21 的一种新的连 锁关系。他们对一个连续三代大多数成员均 患银屑病的家庭进行了全基因组扫描，设定 银屑病遗传方式为显性遗传，外显率为 70%， 用 lod 积分方法分析，在染色体 1q21 上的 一

12、个标记（dis498）的 lod 积分为 1.69。进 一步对这一标记进行分型，并对另外 21 个 意大利家庭分析发现，在 dis498 侧面的三 个标记的最大两点 lod 积分为 3.75。 除了扫描以前已经扫描的候选基因外， 也能通过“定点克隆”技术，用微卫星多态检 测与银屑病连锁的标记来寻找银屑病的易感 基因。tomfohrde15 用这种技术在 8 个多发 家系中，在基因组范围内用一个银屑病易感 位点进行联合分离来寻找 dna 标记，并确 定了一个基因位点（d17s784）与银屑病易使用前删除此我爱浪漫樱花文档主页：http:/ 17q 远 端。matthews 和 nair16，17

13、 等在随后进行 的研究中没有发现与 d17s784 标记连锁的 证据，但确定了银屑病的遗传异质性，至少 还存在一具其它主要的银屑病易感位点。 matthews18 最近在一大的复合家系中进行 全基因组扫描，寻找银屑病的易感位点，参 数连锁分析表明家族性银屑病的一个易感位 点定位在染色体 4q 上。进一步用参数及非 参数的方法，在 5 个多发家系研究这一位点， 仍明显表明定位在染色体 4q 上，用微卫星 标记 d4s1535 获得的最大的总配对 lod 积 分为 3.03(=0.08)，用 genehunter 进行的 非参数多点分析表明在这一位点上存在显著 的等位基因过剩（p=0.0026）

14、。不同的作者 有不同的结果可能与各种因素有关，如人群 异质性、样本或诊断学方面的差异等。 tnf- 被认为是银屑病发病机制中的一 个重要介质。hohler19 等通过在高加索人 早发银屑病患者、银屑病性关节炎及健康对 照中进行寡核苷酸特殊序列杂交及直接测序 来探寻 tnf- 启动子的多态性。在 60 例早使用前删除此我爱浪漫樱花文档主页：http:/ 23 名 tnf- 启动子 238 号位置上发生突变（38%，p0.0001） ， 62 例银屑病性关 节炎患者中有 20 例也发 生突变（32%，p0.0003） ，而 99 例对照 中只有 7 例（7%）发生突变。研究显示 238 号位置的

15、tnf- 启动子多态性与银屑病 及银屑病性关节有很强的联系，这种启动子 的多态性或一个与 tnf- 连锁不平衡的基因 是导致银屑病发病的易感因素。 为了进一步明确银屑病的发病机理， trembath 等 20 利用二步法探查人类基因组， 以寻找银屑病的易感基因位点，他们从 68 个家庭中选择了 106 例患病的同胞对。结 果显示：四个主要的可能连锁区域确定在染 色体 2,8,20 上（p0.005） ，同时观测到 6p21 上的 mhc 区域的标记 （p0.0000006）存在明显的连锁不平衡 （p0.00 002） 。这一基因组范围的分析证 实：至少在以上所研究的人群中，在 mhc 范围内靠近?类 hla 位点的一个或几个基因 是决定银屑病遗