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1、环糊精包合技术李国栋第二军医大学药学院药剂学教研室包合技术包合技术系指一种分子被包嵌于另 一种分子的空穴结构内，形成包合 物的技术。这种包合物是由主分子 （host-molecule）和客分子两种组 分加合组成，主分子具有较大的空 穴结构，足以将客分子容纳在内形 成分子囊。包合物类型按包合物的结构和性质分类多分子包合物 单分子包合物 大分子包合物按包合物的几何形状分类包合原理可与环糊精形成固体包合物 用于口服剂型的有机物 化合物结构中原子数大于5个（ C.P.S.N）。 化合物在水中的溶解度小于 10mg/ml。 化合物的熔点小于250。 化合物的稠环小于5个。 化合物的分子量在100400之
2、间。环糊精的研究进展 1891年由Villes首先发现 二十世纪初期分离成功、环糊精 50年代处确定了环糊精的化学结构 1968年美国CPC公司开始小批量生产 环糊精 1972年日本帝人公司发现利用细菌可 大量生产环糊精 我国1984年工业生产试验通过鉴定环糊精的结构环糊精的立体结构环糊精在体内的吸收过程饱和水溶液法环糊精（饱和水溶液）+ 客分子 化合物搅拌混合30min包含物溶解度大的客分子加有机溶媒促 进沉淀与包含物的分离。 水中难溶的客分子，加少量溶媒 溶解后再加入饱和溶液中。 包含物为沉淀，则过滤、水洗， 取少量适当有机溶媒洗除残留药物， 干燥即得。研磨法 用1-5倍的水与环糊精混合，
3、再加 入药物（必要时溶于有机溶剂）， 在研磨机中充分研磨混合2-5h，反 应物逐渐粘稠成糊状，干燥后用有 机溶媒洗净，即得稳定的包合物。 本法适于不溶于水的固体药物。冷冻干燥法 对溶于水且不耐热的包含物（遇热 挥发、分解、变色）可采用本法制 备。 用其它方法得到的包含物采用冷冻 干燥，所得产品疏松、溶解性能好 。环糊精包合物在药 剂学上的应用 提高药物的稳定性 使潮解性、挥发性或液体药物粉末化 增加不溶性药物的溶解度 提高药物的生物利用度 降低药物的毒副作用、刺激性，掩盖 不良气味 调节释药速率环糊精包合物在中药 领域的研究与应用 中药成分环糊精包合物的制法 环糊精包合物在中药领域的工艺研究
4、环糊精包合物在中药领域的应用前景 存在问题中药成分环糊精 包合物的制法 液液法 固液法 将CD加蒸馏水研匀后，加入肉桂 油或肉桂油的乙醇溶液混匀，置胶体磨中 ，充分研磨至糊状物，冷风吹干即得。 气液法 将含有挥发油或芳香化合物的蒸汽吹 入环糊精溶液中，使之包结，经过滤、干 燥后即得挥发油CD粉末。环糊精包合物在中药领 域的工艺研究 不同制法对包封效果的影响 主客体的投入比例对包封效果的影响 溶媒和添加剂对包封效果的影响 其它因素对包封效果的影响 温度、用水量、搅拌时间、沉淀方 法和干燥方法等等。环糊精包合物在中药 领域的应用前景 防止挥发性成分的挥发，提高中药制 剂的稳定性 改善有效成分的溶解
5、性，提高制剂的 溶出速率和生物利用度 使中药挥发油粉末化，便于制剂制备 掩盖药物的不良气味，利于患者服用 降低药物的刺激性，减少药物不良反 应 用于有效成分的分离和含量测定 环糊精包合物的验证 显微镜法和电镜扫 描 紫外可见分光光度 法 红外分光光度法 核磁共振法 X-射线衍射法 热分析法 相溶解度法 薄层色谱法 荧光光谱法 园二色谱法环糊精衍生物烷基化-CD衍生物 甲基-环糊精既溶于水又溶于有机 溶剂中。 乙基环糊精 二乙基-环糊精 三乙基-环糊精 随着取代度的增加，水溶性降低。 乙基-环糊精微溶于水，且比母体 -环糊精具有较小的吸湿性，具有表面 活性。在酸性条件下，比-环糊精母体 更稳定羟
6、烷基化-CD衍生物 羟丙基环糊精 羟丙基-环糊精极易在水中溶解 ，溶解时吸热。 2-羟丙基-环糊精较-环糊精具 有更小的吸湿性。取代程度的增加， 使含水量减少。 羟乙基环糊精 羟乙基环糊精，极易溶于水，比 母体环糊精更具吸湿性，无表面活性 。其它-CD衍生物 羧基-CD衍生物-羧甲基-CD（-CD） -CD的硫酸酯或磺烷基醚型衍生物，-硫酸钠或氢-CD，-丁磺基钠或氢-CD 混合型-CD衍生物 环糊精聚合物 -环糊精衍生物的稳定性 烷基化-CD的碱水解顺序为： -CD-CD- CD-CD-CD支链 -CD。 苷键越多，越易水解。其酸水解顺 序为： -CD-CD-CD （）-CD。-环糊精衍生物
7、的安全性 与天然环糊精相比，溶血活性顺序如下：二甲基-环糊精三甲基-环糊精支连-环糊精-环糊精羟丙基-环糊精羟乙基-环糊精。-CD衍生物在药 剂学上的应用 增加药物的溶解度 提高药物的稳定性 促进药物吸收，减轻药物对机体的 刺激 作为缓释和靶向制剂的载体 提高药物的生物利用度-CD-14S-CD-14S的初步研究的初步研究 -环糊精的衍生物，环状硫酸酯多糖环糊精的衍生物，环状硫酸酯多糖 与氢化可的松联合与氢化可的松联合离体实验：抑制内皮细胞增殖和迁离体实验：抑制内皮细胞增殖和迁 移移体内实验：抑制新生血管形成体内实验：抑制新生血管形成 与化疗药物联合与化疗药物联合抑制肿瘤新生血管，延长动物生存
8、抑制肿瘤新生血管，延长动物生存 期期 与同类药物比较，副作用最小与同类药物比较，副作用最小元素分析鉴定元素分析鉴定项目 测定值% 计算 值%C 18.45 17.91H 3.45 3.00S 15.55 15.94 分子式：C42H56O77S1414H2O 分子量：2492.9031差示热量扫描曲线差示热量扫描曲线生物学鉴定生物学鉴定 无菌度：培养无需、厌氧菌生长 致热源：动物静脉注药后30分钟，体温升高0.4 安全试验：大鼠腹腔注药（1g/kg）30天内无死亡-CD-14S-CD-14S选择性抑制选择性抑制 血管内皮细胞增殖血管内皮细胞增殖肿 瘤 TAFTAFR血 管内 皮 细 胞 迁 移
9、内 皮 细 胞 增 殖新 生 血 管-CD-14S-CD-14S-CD-14S抑制血管抑制血管 内皮细胞的迁移运动内皮细胞的迁移运动肿 瘤 TAFTAFR血 管内 皮 细 胞 迁 移内 皮 细 胞 增 殖新 生 血 管HGF-CD-14S5-FU-CDS制备工艺方法：采用溶剂挥发法制备5-FU-CDS。 正交试验筛选处方，优化5-FU-CDS制备工艺。 优化后5-FU-CDS制备工艺：1.5g-CDS+10mL蒸馏水 溶解 加热至60 加入5-FU 混浊 搅拌60min 冷至室温 过滤 滤液80的干燥 白色包结配合物 5-FU含量为4.510%（w/w）。 5-FU-环糊精硫酸酯包合物在大鼠肝
10、癌动 物模型肝中正常组织和肿瘤组织中分布研究 动物和给药方法16只大鼠肝癌动物模型随机分为两组,每组8 只（对照组和实验组）穿刺门静脉并注入药物，对照组给予5FU实验组给予5-FU-环糊精硫酸酯包合物剂量按5-FU计为 20mg/Kg体重给予 样品采集于给药后1h,切取肝脏正常组织和肿瘤组织各约10mg，置-80冰箱中保存至测定。 数据统计采用t-检验，检查正常组织和肿瘤组织中5-FU浓度的差异性。 5-FU-环糊精硫酸酯包合物在大鼠 肝癌动物模型肝脏药物分布研究 动物和给药方法60只大鼠肝癌动物模型随机分为2组,每组30只尾静脉给药对照组给予注射用5-FU实验组给予5-FU-环糊精硫酸酯包合物剂量按5-FU计为 20mg/kg， 样品采集于给药前及后10min,30min,60min,120min, 240min 时间点杀死5只大鼠，取出大鼠的肝脏捣碎均匀，取一定量测定5-Fu含量。 数据统计采用t-检验，检查组织中5-FU浓度的差异性。
