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1、糖尿病 胰岛素治疗进展北京军区总医院内分泌科 刘福平你可以拒绝学习，但你的竞争对手不会！你可以拒绝学习，但你的竞争对手不会！1主要内容 胰岛素分泌与胰岛素的生物作用及分类 胰岛素治疗的适应症与治疗方法 胰岛素泵的临床应用 胰岛素治疗的不良反应与胰岛素类似物的应 用2正常人胰岛素分泌和代谢基础状态:血糖70-110mg/dl,分泌1u/1h 高血糖时:分泌5u/1h 低血糖时 (30mg/dl ):停止分泌 内源胰岛素先进入肝脏,50%-60%在肝脏代谢; 门脉血胰岛素是外周动脉的2-3倍,静脉的3-4倍 半寿期:内源胰岛素5min, 静脉注射外源胰岛素20min C-P :5%在肝脏代谢; C
2、-P半寿期:11.1 min; C-P外周血浓度是胰岛素的5倍3正常人胰岛素的分泌时相第一时相：快速分泌相 细胞接受葡萄 糖刺激,在0.5-1.0分钟 的潜伏期后,出现快速 分泌峰,持续5-10分钟 后减弱 第二时相：延迟分泌相 快速分泌相后出 现的缓慢但持久的分泌 峰,其 峰值位 于刺激后30分钟左右0204060801000306090Time (mins)第一时相第二时相时间 (分钟)血浆胰岛素 mU/L静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌42型糖尿病的病理生理学: 餐时胰岛素分泌不足和迟缓FPG 18 mmol/l正常人0.401.000.800.60胰岛素平均浓度 (nmol/l)0.200
3、300306090120150180210240 时间 (分钟)Coates PA et al. Diabetes Res Clin Pract 1994;26:1772型糖尿病人5胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷：2型糖尿病发病机理胰岛素敏感性胰岛素分泌大血管病变30% 50% 50%50% 70% -100% 40%70% 150% 10%100% 100%2型糖尿病糖耐量低减血糖代谢受损正常糖代谢2型糖尿病的发生（经瑞典S. Karger AG和Basel的同意，引自Groop L.C的文章 ：非胰岛素依赖型糖尿病的病因。文章出处：Leslie RDG等，于1997年编著的糖尿 病发病的分子机
4、制一书的第22章，131156页。）6细胞功能衰竭Adapted from UKPDS 16: Diabetes 1995: 44:1249-1258细胞功能(%)诊断后年数UKPDS胰岛素的生物活性 胰岛素是一种合成激素 促进： 葡萄糖氧化，葡萄糖代谢，降低血糖 氨基酸、脂肪酸、K+、Mg+进入细胞 肝和肌糖原合成、脂肪合成、蛋白质合成 抑制： 糖原分解 糖异生 脂肪或蛋白质分解 酮体产生8胰岛素的结构SSA链B链GLyLIeValGluGLnCysThrSerLleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn15101521PheValAsnGlnHisLeuCysG
5、lySerHisLeuValGluAlaLauTyrCysLeuValCys GlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SSSS9胰岛素分类 根据胰岛素的来源和化学结构分为：u动物胰岛素 u人胰岛素 u胰岛素类似物 根据作用特点分为：u超短效胰岛素类似物 u常规（短效）胰岛素 u中效胰岛素 u长效胰岛素（包括长效胰岛素类似物） u预混胰岛素（包括预混胰岛素类似物）中国2型糖尿病防治指南200710胰岛素剂型分类l胰岛素纯度：结晶胰岛素（普通胰岛素） 杂质含量1万ppm； 单峰胰岛素-杂质含量10-50ppm； 单组分胰岛素-杂质含量10ppm。
6、l 胰岛素浓度：40u/ml，100u/ml。11胰岛素的类别根据 胰岛素替代 治疗形式分类基础胰岛素餐时胰岛素潘长玉主译.Joslin糖尿病学.第14版,北京:人民卫生出版社,2007.679.餐时+基础胰岛素中效胰岛素长效胰岛素短效胰岛素超短效胰岛素类似物预混胰岛素预混胰岛素类似物长效胰岛素类似物12ThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyVal Leu Tyr Leu Ala Glu Val Leu His Ser GlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B28B30A1AsnTyr Asn Glu Leu Gln Tyr LeuSerLieSerThrC
7、ysGlnGluValLieCysCysCysCysProThrLysProAsp诺和锐TM13诺和锐TM人胰岛素诺和锐六聚体单聚体14不同类型胰岛素的作用特点胰岛素制剂起效时间峰值时间(小时)作用时间(小时)短效胰岛素1560分钟1.52.558超短效胰岛素类似物 （门冬胰岛素） （赖脯胰岛素）1015分钟1015分钟1311.53545中效胰岛素1.5小时412最长24长效胰岛素34小时810长达20长效胰岛素类似物23小时无明显峰值长达30预混胰岛素 （HI 30R，HI50R，HI70/30）30分钟28最长24预混胰岛素类似物 （预混门冬胰岛素30）1020分钟14最长24预混胰岛素
8、类似物 （预混赖脯胰岛素25R）15分钟1.531624中国2型糖尿病防治指南2007 产品说明书15制剂剂名称 产产地来源浓浓度u/ml起效时间时间 h峰时间时间 （h）持续时间续时间 （h ） 长长效胰岛岛 素上海 徐州猪403-44-2024-36普通胰岛岛 素上海 徐州猪400.512-46-8诺诺和灵R丹麦基因重 组组40 / 100 0.51-3 6-8诺诺和灵N丹麦基因重 组组40/1001-24-810-20优优泌林N美国基因重 组组40/1001-24-810-20国内临床常用胰岛素产品16制剂剂名称 产产地来源浓浓度u/ml起效时间时间 h峰时间时间 （h ）持续时间续时间
9、 （h） 优泌林R美国基因重组40/100 0.51-35-7甘舒霖R通化基因重组40 /1000.51-34-8诺和锐丹麦基因重组1005-15分1-1.53-3.5优必乐美国基因重组10010-300.5-1.53.5-4速秀霖通化基因重组1005-15分14-5长秀霖通化基因重组1001-2无峰24来得时法国基因重组1001-2无峰24国内临床常用胰岛素产品17主要内容 胰岛素分泌与胰岛素的生物作用及分类 胰岛素治疗的适应症与治疗方法 胰岛素泵的临床应用 胰岛素治疗的不良反应与胰岛素类似物的应 用18胰岛素治疗的适应症 1型糖尿病 2型糖尿病 口服药失效 急性并发症或严重慢性并发症 应激
10、情况(感染,外伤,手术等) 营养不良(如显著消瘦、合并肺结核、肿瘤等消耗性疾病 ) 肝肾功能不全 妊娠期糖尿病（妊娠糖尿病以及糖尿病合并妊娠） 继发性糖尿病：胰源性（坏死性胰腺炎、胰腺切除术 后）、肝源性糖尿病等廖二元等. 内分泌学. 北京: 人民卫生出版社, 2004, 1471-1472 192型糖尿病胰岛素治疗的进阶方案OHA联合治疗，血糖控制无法达标第1阶段 白天OHA睡前NPH/Glargine血糖控制无法达标第2阶段 每天二次胰岛素/+OHA血糖控制无法达标第3阶段 每天多次胰岛素（MDI）/+OHA202型糖尿病的胰岛素治疗方法 基础胰岛素治疗 基础-餐时胰岛素治疗（替代治疗 ）
11、 短期/长期强化治疗21基础胰岛素治疗 基础胰岛素治疗的适应症:经口服降血糖药物联合治疗，空 腹或餐前血糖控制不达标的患者。222型糖尿病基础胰岛素治疗指南 继续原口服降糖药治疗 10pm时注射中效/长效胰岛素 初始胰岛素剂量0.2单位/kg 监测空腹血糖水平 三天后开始调整胰岛素剂量，每次调整2-4单位 空腹血糖控制目标4-8mmol/L(个体化)23睡前NPH/Glargine联合治疗的好处 直接抑制肝脏葡萄糖的产生，降低空腹血糖 降低游离脂肪酸水平,因而间接抑制肝脏葡 萄糖输出 中效胰岛素的最大活性是在睡前用药后的8 小时，正好抵消在6:00-9:00之间逐渐增加的 胰岛素抵抗（黎明现象
12、） 外源性胰岛素用量小,相对较少导致体重增 加和高胰岛素血症 依从性好，操作简单、快捷24睡前胰岛素联合治疗方案比较随机分组，口服药安慰剂对照，疗程1年组别： 1. B Ins+格列苯脲 2. B Ins+二甲双 胍 3. B Ins+格列苯脲+二甲双胍 4. B Ins+ M Ins 用药： 二甲双胍，早、晚餐前各500 mg 格列苯脲早餐前3.5 mg，晚餐前7.0 mg 2种口服药的安慰剂 B NPH按空腹血糖由病人自己调节 起始剂量:1单位/1 mmol/L空腹血糖 调节剂量:FPG 8 mmol ( 144 mg)3次，+4单位FPG 6 mmol ( 108 mg)3次，+2单 位
13、254种方案比较 (Yki-Jarvinen, Ann Int Med 1999)B Ins B Ins B Ins B Ins 格列本脲 二甲双胍 格列、双胍 晨 Ins HbA1c (%) -1.8 -2.5 -2.1 -1.9体重 (kg) 3.90.7 0.91.2 3.60.8 4.61.0低血糖平均 次数/例年 3.41.0 1.80.4 3.31.6 3.91.6 Ins年终 剂量/晚* 243 369 203 243*用格列本脲及2次Ins者，B Ins剂量较小与低血糖较多的限制性有关26基础胰岛素治疗小结l口服降糖药为基础，联合胰岛素一般睡前 NPH FPG满意后白天餐后血糖
14、可以明显改善早餐前 NPH 联合口服降糖药改善晚餐后血糖l 每日2次胰岛素注射, 停胰岛素促分 泌剂 27基础胰岛素治疗 替代治疗 外源胰岛素用量接近生理剂量时改成替代 空腹和/或餐后血糖控制仍然不达标28胰岛素治疗方法替代治疗替代治疗292型糖尿病胰岛素替代治疗指南 停止口服降糖药物治疗。 从0.2-0.8单位/公斤体重NPH、30R或50R开 始，每3-4天增加剂量2-6单位。 将全天胰岛素分两次注射，全天总剂量 的2/3 在早餐前注射； 全天总剂量的1/3在晚餐前或者 睡前进行注射。 如果餐后血糖水平过高，可餐前用速效胰岛素 ，胰岛素每日分为3-5次注射，或用胰岛素泵治 疗。304:004:0025255050757516:0016:0020:00 20:00 24:0024:004:004:00BreakfastBreakfastLun
