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1、2013/061口服固体制剂（片剂）生产工 艺及技术要点解析西南药业股份有限公司 陈 彪 二O一五年四月*2主要内容n口服固体制剂（片剂）的工艺流程n处方设计思路解析n关键生产工艺技术要点n生产中常见问题解析*3一、概述n口服固体制剂主要指片剂、胶囊剂、颗粒剂 、散剂、滴丸剂等，占国内外药典收载的品 种数60%以上，是一类很重要的剂型。n片剂剂量准确、携带使用方便、质量稳定， 使用最广泛，其工艺特点基本囊括口服固体 制剂的各方面，本讲座以片剂为主进行讲解 ，供国内从事此类剂型的制剂研发、生产技 术、质量管理人员参考。*4主要片剂及质量要点n普通片：外观、崩解、脆碎度、重差、溶出度n包衣片：外观
2、（色泽、光洁度）、重差、溶出度n速释片（分散片、口崩片）：分散均匀性n缓、控释片：释放度（零级、Higuchi、一级）n肠溶片 pH1.2不崩， pH6.8全崩n咀嚼片：硬度（适中）与口感(清凉感、无砂砾 感）n泡腾片：枸橼酸+碳酸氢钠（发泡量，5分钟崩 ）n含片：崩解时限（10分钟内不全部崩解）*5*6基本生产工艺流程物料预处理 制粒干燥湿法制粒 干法制粒 一步/喷雾制粒 熔融制粒压 片普通、高速压片 直接压片 多层压片包衣糖包衣薄膜包衣内包装塑料瓶铝塑/双铝混合*7n要点：真空管道输送，密闭无粉尘污染自循环负压称量单元设备自带除尘装置产尘间前室设计和压差保护。n缺点：多品种生产，管道清洁（
3、CIP)要求高符合GMP的生产工艺流程上料系统分料系统制粒系统管道/ 容器真 空 上 料 干燥整粒系统黏合剂泵 入混合系统压片系统包装系统分级/高位整 粒*8二、处方设计思路解析（一）普通片剂 1.性质稳定、塑性好：淀粉（玉米淀粉、预胶化 淀粉）、MS（硬脂酸镁）、CMS-Na(羧甲基淀 粉钠） 2.稳定差、疏水性：稳定剂（酸、抗氧剂）、乳 糖、纤维素类（L-HPC、PVP、微晶纤维素） 3.难溶性药物：纤维素类崩解剂（ L-HPC、PVP 、PVPPXL-10、ADS）、增溶剂（K12、 Tween80） 4.大剂量与小剂量:片重不一样（大少、小多）*9处方配比与比例n主药n填充剂（60-8
4、0%)n崩解剂（内加，必要时5-10%）n稳定剂、矫味剂n粘合剂（淀粉浆5-20%、HPMC2-4%、CMC 2- 5%、PVP 2-10%）n崩解剂 （外加，5%以内）n润滑剂：滑石粉3%、MS0.5%、预胶化淀粉 PEG*10设计与解决思路n脆碎度：水分、塑性（HMPC替代淀粉浆、预 胶化淀粉替代部分淀粉、糖粉或乳糖引入）、 颗粒度（破碎产生新表面能）、润滑剂、压力 ）n崩解时限：机制（毛细管、膨胀、产气），水 溶性药物增加孔隙率、难溶性药物增加膨胀作 用（崩解剂）以及增溶作用。n溶出度：一次崩解、二次溶出。增加L-HPC、 表面活性剂、主药微粉化能促进二次崩解溶出 ；减少易形成胶团（直链
5、玉米淀粉、糊精等）*11（二）缓、控释片剂n骨架片、膜控片、渗透泵片n骨架片 1.亲水凝胶骨架片：高粘度HMPC+主药 湿法制 粒（干法制粒、直接压片） 2.溶蚀性骨架片：生物降解材料（硬脂酸、十八 醇）+主药 熔融制粒（或湿法制粒） 3.不溶性骨架片：EC、丙烯酸树脂+主药 湿法制 粒，骨架材料一般以粘合剂形式加入*12设计与解决思路n释放度 1.偏慢：凝胶片HMPC粘度过大、制粒时间过长 ；压力大；不溶性片主药溶解性差（需增溶或 加入致孔剂）；溶蚀片压力过大 2.偏快：凝胶片粘度小、主药制粒未被骨架充分 包裹；不溶性骨架片孔道多（亲水材料）；压 力小 3.不均匀：制粒不充分、粒度不均匀、压
6、片塞冲 、片差不好*13（三）速释片n分散片：3分钟内崩解；口崩片：60秒n口感：粉末包衣、环糊精包合、矫味剂（阿斯 帕坦、谷氨酸钠）n干法制粒、直接压片n超级崩解剂：膨速王、交联PVP、交联羧甲基 纤维素n防潮性包装*14设计与解决思路n水分控制：环境温湿度、原料、辅料自 身水分（如微晶纤维素8%水分）烘干n粒度控制：粒度均匀、最好在20-40目n普通压片设备生产的改良工艺1.原料制粒、辅料制粒烘干2.粒度原辅料均匀一致3.等量稀释法*15三、关键生产工艺技术要点（一）粉粹、过筛生产工艺原料的预处理包括粉粹和过筛。目的破坏晶型 （脆碎度）、增加表面积（溶出度）、减小粒 径（均匀性）。粉粹设备
7、：撞击式粉粹机、球磨机、气流粉粹机筛分设备：手工筛、振动筛*16球磨机依靠圆球自筒 内一定高度呈抛物 线落下撞击物料， 及物料、球、壁之 间的研磨及滚压作 用，实现粉碎。*17万能磨粉机物料受撞击和劈裂而粉粹（旋锤、钢齿)*18水平圆盘式气流磨压缩空气通过喷嘴，把 压强能转换成速度能， 产生高速气流，使通过 加料喷射器粉碎室的粉 体物料颗粒，互相激烈 碰撞、摩擦及粉碎室内 腔表面碰撞，从而达到 超微粉碎的目的。*19流化床式气流粉碎机*20高效振动筛粉机*21技术要点n要求上游供应商（原料）粒度符合要求，这样 可以避免后续交叉粉尘污染，100目以上（质 量协议）。n特殊物料的处理：易熔化的原料
8、用水冷式（硬 脂酸）、高速气流粉粹机；贵重、超微粉用球 磨机。n筛分：手工筛，微量物料的分散（等量稀释法 ）振动筛,物料除杂，颗粒分级n工序监控要点:细度（100目以上）、异物（目 检无黑杂点）、重量。*22(二）制粒、干燥、总混n制粒：原辅料与粘合剂混合制成一定粒径的颗 粒的过程。颗粒压片成片剂，颗粒灌装胶囊 成硬胶囊剂，颗粒直接装袋成颗粒剂。n制粒目的：消除粉末之间的空气 增加压片原料的流动性、可压性 消除相对密度差异大的原辅料分层现象 降低在压片过程中的细粉飞扬 *23n分类 湿法制粒：物料+粘合剂湿颗粒干燥 干法制粒：热敏物料滚压成片破碎制粒 一步制粒：物料流化+粘合剂雾滴干燥成 粒
9、喷雾制粒：物料+粘合剂成（50-60%）溶液- 喷雾干燥 熔融制粒：物料+低熔点基质熔融骤冷（ 薄片）（40C)制粒（不干燥）-固体分散技 术*24湿法制粒n1.经典法：槽型混合机+粘合剂-制软材-摇 摆式颗粒机制粒-干燥（静态厢式干燥）或（ 振动沸腾床）。*25技术要点： 混合：干粉混合10，粘合剂加入10以上，翻 滚成浪，紧握成团不黏手、两指能轻裂开。 制粒：筛网10-16目，片重0.1g以下用16目， 0.3g以上用12目。尼龙筛、镀锌铁丝网。颗粒 率：60%以下，颗粒结实度（手摇） 质控要点：粒度、黑点（油点）、水分（快速 水分仪，紧握成团、松开即散）*262.高速湿法制粒搅拌桨切割桨
10、*27高速湿法造粒 搅拌（低速、高速）-混合，切割（低速、高速）- 制粒：快速（2-5分钟）、均匀、结实 密闭操作：真空上料、泵液、出料经管道真空入干 燥器 终点控制：时间法、电流值法、经验手感法 技术要点：粉料混合：搅拌高速，制粒：切割低速清理锅壁：避免反复制粒、结块分次加入、冷浆加入、出锅加入砂状颗粒（高端辅料）、微小团块颗粒（老三样）高质量颗粒：20-80目之间，呈正态分布*283.沸腾（流化）干燥：1*29过滤的热空气经底部筛网进入，与干燥物料接 触，湿空气（水分）经滤袋过滤排出，整个干 燥器形成一个负压，物料成沸腾状态，干燥效 率高，成分不易迁移。 技术要点： 滤袋完整性、气室密封性
11、 进风温度、物料温度、出风温度 低温干燥（冷风5分钟，低温干燥、吹冷5分钟 ） 终点判断：干燥时间法、水分法、出风温度法*304.一步制粒上筒，除尘装置中筒，扩展室下筒 锥形物料槽*31流动床制粒三种方式 A 顶喷法用于普通流化床制粒包衣机 B 底喷法用于Wurster气流悬浮柱C 切线喷法用于旋转流动床包衣机制粒机*32上、中、下三个筒体组成，上筒装有捕集除尘 装置，通过气缸往复运动实现振动除尘；下筒 为锥形物料槽，槽壁有一定角度，保证物料流 化状态很强烈；中筒为扩展室，比料槽大得多 ，流化要弱些。物料由于重力作用和向上气流 作用在物料槽和扩展室往复运动，颗粒悬浮在 热干燥空气中，受热均匀、
12、干燥率高。 喷嘴：扩展室有多个喷嘴口，调节喷嘴高度， 喷雾效果、雾化面积（物料运动密集区扇形面 积），喷嘴堵塞（保护区、气顶）*33喷嘴：先用水调节雾化效果、扇面范围、流量 、喷雾压力、泵频率、喷枪高度、微调风门大 小。 粘合剂：淀粉浆5-8%、HPMC（2%）混浆、 PVP乙醇液（5-10%）、糖浆（1.28,60%） 预制粒：先湿法制粒成疏松细小颗粒，在一步 制粒机中干燥，再喷雾，这样可促进一步制粒 生产效率，成粒快。 随时观察流化状态、颗粒率、及时调整参数 高质量的颗粒率：20-80目之间，呈正态分布一步制粒技术要点*34n1.热空气经顶部分配器螺旋状 均匀进入干燥室n2.料液（物料粘合
13、剂液）经顶 部高速离心雾化器喷雾成极 细雾滴，与热空气并流接触 在极短时间内干燥成品。n成品连续地由干燥塔底部和 旋风分离器中输出，废气由 引风机排空。 5.喷雾制粒*35技术要点n含湿量（50-60%）甚至90%，数秒干燥n雾滴大小应均匀，否则小颗粒过度干燥变质n特别适合热不敏性物料，中药浸膏。喷雾乳 糖、预胶化淀粉，颗粒球状。*366.熔融制粒基质（十八醇熔程55-60C）与 主药加热熔融成液态。 充分搅拌、混合、包裹。 通冷却水，搅拌骤冷。 凝固点以下（低于5-10 C）， 快速制粒、趁热整粒。 阴凉处保存、冷透，加入润滑剂 。*37技术要点基质应与主药充分熔融、崁合，特别是对于骨 架缓
14、释片，释放均匀（一般10-15分钟）。 冷媒冷却应搅拌，否则应在锅壁结块。 冷却应骤冷，形成多个胶态晶核（防止药物析 出结晶）。 制粒温度要恰当：最佳40-45C,软材成团不粘 手，快速摇摆机制粒，趁热手工整粒。 颗粒应在低温（15 C）冷干透，否则释放度偏 快，MS应冷后加入，否则易熔化压片塞冲。*387.干法制粒*39n对湿热敏感药物，采用干法制粒（药物与辅料 混合（脱气）压制成片、块，再粉粹成粒压片 ，加入润滑剂，否则易粘附造成反复压制影响 质量）。n产量小（100kg)，同比高机300-400kg（小 片）；对辅料选择高（粘合性、亲水性），干 法成型机理：结晶水、塑性、表面能转化n国外
15、工艺大量应用，国内应用较少（原因：成 本、产量、辅料稳定性）干法制粒*40n大片法：这种方法实际也是干法制粒的一种， 用于返工和偏差处理。n直接压片： 药物剂量大、本身晶型有良好可压性和流动性 ，阿司匹林、VC 药物剂量小，辅料具有良好可压性和流动性： 喷雾乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、HPLC、 L-HPC、二氧化硅、磷酸氢钙等。骨架片/国外 应用多*41整粒n摇摆机整粒：传统n快速整粒机：高效、快 速、破碎力强、无黑点n不锈钢筛网：1.5mm- 3.0mmn少量多次，密闭操作*42总混n干颗粒（粉料）与外加辅料混合成质量均一的颗 粒。n总混意义 颗粒率更均匀（各小批）含量更均匀（ RSD5
16、%) 外加物料（崩解剂、润滑剂、矫味剂）均匀分散 常用设备：V型、多维（二、三）、双锥混合机n总混机理：对流、扩散、剪切*43V型二维三维双锥多向双锥*44总混技术要点n微量辅料：等量递加分散后加入（K12、液状石蜡 ）n少量辅料：分桶加入、隔断加入、中间加入n混合时间：10-30分钟崩解溶出敏感。总混时间（加入MS）宜短，2-5 分钟。或者先用亲水性辅料与MS预混合体积：总体积的60%-70%（预留交流空间），以 药物密度0.5计算，0.5*0.6*V=允许混合量（kg）转速：转速(验证转速）适宜，量多速低*45制粒、总混质控要点n均匀性：粉料混合（）、制粒混合（ ）、总混（ ）。对均匀度品种，推荐 高速湿法制粒，必要时溶剂法n流动性：颗粒堆密度、水分、颗粒率n物料温度：低共熔（分开制粒、低温干燥）n出锅冷风干燥的重要性：粘冲、涩冲n黑杂点：制粒机、进风系统、整粒机、总混 机、容器桶、管道
