复发性流产的常用

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1、复发性流产的常用治疗方法中山二院定义v复发性自然流产 (recurrentspontaneousabortion,RSA)是指与 同一性伴侣连续遭受2次或2次以上在妊娠20 周前的胎儿(体重500g)丢失者,是育龄妇女的 常见病v国内仍把3次或3次以上在妊娠28周之前的胎 儿丢失称习惯性流产病因常见病因染色体异常（40%50%）免疫相关的（50%60%）解剖异常自身免疫型同种免疫型内分泌异常感染因素（原因不明）临床治疗困难自身免疫型自身抗体损伤 血管内皮激活血小板高凝状态易感基因(DQB1*0303等位基因）滋养细胞和胚 胎受损子宫胎盘血管床微血栓形成直接作用抗磷脂抗体免疫耐受失调同种免疫型T

2、细胞:CD4/CD8比值异常；TH1/ TH2平衡向TH1偏移；CTLA-4第一外显子49位点A/G存在多态性母胎界面TCR谱BV优势取用存在差异；CD4 CD25T调节细胞平衡失调致死基因：RXRa、TEF-1表达异常易感基因:HLA- DQB1*0604,0605等位基因及 DQA1*01-DQB1*0604,0605单元型NK细胞：CD16/CD16-比例上升； KIR受体谱表达异常；巨噬细胞：共刺激信号CD80/CD86表达异常生理性抑制反应减弱同种免疫型复发性流产的诊断至今缺乏特异性检测指标,其方法是排除性诊断。诊 断标准主要为:v(1)患者有连续3次或3次以上的自然流产病史;v(2

3、)无活产、死产、死胎史;v(3)经常规病因筛查未发现染色体、解剖、内分泌异 常和感染存在;v(4)自身抗体阴性:包括ACL、LAC、抗核可抽提抗原 抗体(抗Smith,SS2A,SS2B,RNP)和ANA等均阴性;v(5)封闭抗体阴性。 自身免疫型复发性流产的诊断v主要依据为患者体内可以检出自身抗体,自身抗体阳 性率为18.4%v抗磷脂抗体主要是狼疮抗凝因子(LAC)和抗心磷脂 抗体(ACL)多见,为13.5%v抗核抗体(ANA)为6.9%v抗核可抽提抗原抗体(抗ENA抗体)为2.9 % v此外,还有抗精子抗体(AsAb)、抗卵巢抗体、抗子宫 内膜抗体(EmAb)、抗胚胎抗体及抗甲状腺抗体抗心

4、磷脂抗体v正常情况下，带有负电荷的心磷脂（心肌、 子宫居多）位于细胞膜脂质双层的内层，不 被免疫系统识别，一旦暴露，心磷脂抗原刺 激机体产生一种自身免疫性抗体即ACAACA致病机制v它是强烈的凝血活性物质及可直接造成血管 内皮细胞损伤vACA胎盘血管内皮细胞的膜磷脂前列环 素PGI2血栓降解素及纤维蛋白溶酶系统 活性影响蛋白C系统的活化血栓形成和 滋养层细胞功能改变胎盘梗死，胎死宫内 流产抗精子抗体（ASA）v是机体产生的针对精子抗原的抗体，由于机 械屏障的破坏、炎症等原因，男女双方的机 体可产生ASA。ASA可通过干扰精子穿过宫 颈黏液、透明带及卵细胞膜，使受孕率降低v其与RSA是否有关尚无

5、定论，有研究认为引 起自然流产的ASA主要是女方血清中的抗精 抗体，其机理可能为ASA作用于滋养细胞层 细胞，从而影响胚胎的发育，导致流产抗卵巢抗体v抗卵巢抗体是由于卵巢炎或自身免疫因素引 起的卵巢免疫性疾病v分类：1.抗颗粒细胞抗体2.抗卵母细胞抗体3.抗透明带抗体抗颗粒细胞抗体v抗颗粒细胞抗体孕酮分泌减少，孕酮是维 持妊娠的基本激素v孕妇的淋巴细胞具有特异性的孕酮结合点 孕酮释放一种具有特异性功能的蛋白质， 称为孕酮诱导的封闭因子(PIBF) 抑制NK细 胞活性肿瘤坏死因子(TNF-2) v易流产的孕妇产生孕酮阻断因子(PIBF )淋巴 细胞TNF滋养细胞损害妊娠终止抗卵母细胞抗体v导致卵

6、泡闭锁，雌激索分泌不足，子宫内膜发育不良，易引起流产 抗透明带抗体v在卵巢表面形成免疫复合物沉淀，可阻止精 子对透明带的粘附而干扰受精v抑制卵巢功能，导致卵巢衰竭，表现垂体促 性腺激素水平升高，卵母细胞数减少，卵泡 发育失常、闭锁，黄体功能不全等，导致自 然流产RSA的分类（1）v表现为封闭抗体产生不足的同种免疫紊乱v此类型宜采用LIT和IVIG治疗分类（2）v抗磷脂抗体(APLA)形成,引起胎盘微循环血栓 的形成v治疗用阿司匹林和肝素分类（3）v组织非特异性抗体(如抗核抗体、抗DNA抗体 )形成,损害胎儿和胎盘DNAv用强的松治疗分类（4）v组织特异性抗体(如抗精子抗体、抗子宫内膜 抗体、抗

7、甲状腺抗体、抗孕激素抗体等)形成, 也可损害胚胎和滋养细胞v需要宫内受精（IUI）或IVF，也需要肝素、 阿司匹林、IVIG治疗分类（5）v NK细胞(CD56和/或CD19)数量增加或活性 升高CD56损害蜕膜细胞和滋养细胞CD19破坏滋养细胞产生的激素(如雌激素、 黄体酮和HCG)vIVIG治疗复发性流产的病因筛查方法全身免疫功能状态检查,包括IgG,IgM,IgA,C3,CH50免疫检查免疫检查自身抗体检测：IFANA、ENA抗体、ACL、LAC等夫妇双方MLCT（微量淋巴细胞毒试验）一般检查：病史、妇检、一般检查：病史、妇检、B B超超特殊检查特殊检查染色体染色体感染感染: :巨细胞病

8、毒、弓形虫感染等方面的检测夫妇染色体夫妇染色体 胚胎绒毛染色体胚胎绒毛染色体性激素性激素(增殖早期、排卵期、黄体中期)胰岛功能甲状腺功能内分泌内分泌血凝机制检查出凝血系列 D-二聚体 血小板聚集试验（PagT）治疗v基础治疗：HCG，黄体酮，达芙通，叶酸，维生素E，中药治疗v特殊治疗：主动免疫治疗（LIT）被动免疫治疗（IVIG）肾上腺皮质激素肝素阿司匹林免疫抑制剂基础治疗vHCGv黄体酮，达芙通v叶酸v维生素Ev中药治疗HCGvHCG的生理作用是促进及支持黄体功能v胚泡在卵巢黄体功能旺盛期着床，着床后胚泡分泌HCG促进卵巢的黄体细胞进一步发育为妊娠黄体v维持并加强了黄体分泌雌、孕激素的功能；

9、也维持了孕卵着床和孕卵发育的内膜环境v此外，HCG还有免疫抑制作用，保护受精卵 ：雌激素能使孕激素充分作用于子宫内膜， 使内膜发育良好，利于胚胎着床发育v用法：HCG 2000U im Qd/Qod孕激素v正常妊娠的特点是孕79周时黄体胎盘替 换，这时胎盘滋养细胞接替黄体产生孕激素 并维持妊娠v孕10周以前发生的自发性流产可能因正常孕 激素产生和利用障碍造成，孕激素产生不足 或黄体维持时间过短，子宫内膜发育不良或 子宫内膜成熟迟滞2天以上，防碍孕卵着床和 胚胎发育从而导致流产孕激素v孕激素对增大的子宫起着明显的镇静作用v用法：达芙通 10mg Bid至孕10周 黄体酮 20mg im Qd/Q

10、od叶酸v叶酸是核酸合成过程中不可缺少的部分，叶 酸缺乏易发生早产，低体重新生儿，胎儿生 长受限。在孕妇易导致贫血v孕前3个月开始口服叶酸，剂量为0.4 mg/d， 直到妊娠3个月 v用法：5mg Qd维生素Ev为抗氧化剂，有利于孕卵发育v用法：100mg Qd中药治疗v复发性自然流产的中医症候以肾虚和脾肾两 较为常见。其主要临床表现是腰膝酸软,小腹 隐下坠,头晕耳鸣,孕后阴道少量出血,色淡黯, 质稀面部或眼眶黯斑,舌黯淡,苔白,脉沉细而 滑,尺弱。平素体质虚弱,有自然流产史v治疗方法是补肾健脾,养血胎。方药选用滋肾 育胎丸,5g/次,3次/d特殊治疗v主动免疫治疗（LIT）v被动免疫治疗（I

11、VIG）v肾上腺皮质激素v肝素v阿司匹林v免疫抑制剂LIT治疗适应症v(1)夫妻染色体核型分析正常;v(2)无生殖道畸形;v(3)内分泌检查正常;v(4)无弓形虫、巨细胞病毒等感染;v(5)自身抗体检测结果为阴性:包括ACL、LAC、抗核 可抽提的抗原抗体(抗Smith、SS2A、SS2B、RNP 抗体)和ANA等检测均阴性;v(6)微量淋巴细胞毒试验阴性或其他封闭抗体检测阴 性。 淋巴细胞皮下注射淋巴细胞皮下注射方法： 小剂量主动免疫疗法免疫原：丈夫或无关第三个体外周血淋巴细胞剂量： 小剂量，即淋巴细胞总数为20106个/次，仅为 国外文献报道的1/4疗程： 孕前每次间隔24周一次，共4次免

12、疫疗法，第一疗程结束后鼓励患者在3个月内妊娠,如获妊娠则再进行1个疗程。如未妊娠则在排除不孕症的情况下重新进行1个疗程免疫IVIG的适应症v淋巴细胞异常者：CD56 12%或者 CD1910%v不明原因的复发性流产患者v抗磷脂抗体阳性vNK细胞在正常未孕子宫内膜存在,妊娠后是子宫内 膜中增加最明显的免疫职能细胞v蜕膜NK细胞绝大多数的表型为CD56+、CD16-、 CD3-,20%为CD56+、CD16+、CD3-vCD16-NK细胞分泌各种细胞因子以促使胎盘生长, 在正常妊娠中起免疫抑制作用vCD16+NK细胞可触发NK细胞抗体依赖性细胞毒性, 具有免疫杀伤作用v复发性流产患者蜕膜中CD16

13、+NK明显增加而CD16- NK细胞则减少。蜕膜中CD16+NK细胞比例增加可 导致胚胎的死亡vCD56+NK细胞的正常值为2%12%,12% 为异常v这类细胞能产生包括TNF的TH1型细胞因子 ,妨碍受精卵的着床、损害蜕膜和滋养细胞而 引起流产v早孕时超声观察,可发现胎心缓慢、孕囊不规 则、孕囊和胚芽小于孕周、羊水过少以及绒 毛下出血vCD19+NK细胞正常值为2%10%,10%为 异常v这些细胞对妊娠有支持作用的激素产生抗体, 如抗雌激素、孕激素和HCG抗体,使这些激素 的水平低下,导致黄体功能不全、妊娠时HCG 水平低、内膜发育不良(表现为着床窗口期达 不到足够的厚度或层次)治疗机制（1

14、）v降低NK细胞的水平和毒性: 大量的IVIG进入体内，球蛋白的Fc段可以与 NK细胞的表面抗原CD16结合，部分阻断了 病理状态下自身抗体的Fc段与NK细胞的结合 ，从而抑制了自身抗体介导的NK细胞ADCC 效应 治疗机制（2）v调节TH1、Th2细胞因子的产生: 妊娠后滋养细胞、蜕膜及母体外周血中的淋巴细胞分泌若干 细胞因子Th1型（如IL-2、IFN-、IFN-及TNF-）具有免疫增强作 用Th2型（如IL-4、IL-5、IL-10、IL-13）具有免疫抑制作用v Th1型与Th2型细胞因子失衡，则可导致复发性流产等病理 妊娠vIVIG可降低Th1细胞因子的产生，诱导外周血免疫细胞的 T

15、h2细胞因子的释放，维持Th1、Th2细胞因子的平衡，改善 妊娠结局治疗方案vIVIG 400500 mg/kgd，连续13天，间 隔34周1次，持续至孕2632周v小剂量应用，每次200 mg/kg，妊娠后间隔 4周1次，至孕2632周v在孕59周，IVIG剂量为25 g/次，每周1 次，9周后为每2周1次，直至孕14周v单疗程应用较大剂量IVIG，即妊娠后即予 IVIG 20 g/d，连续5天 我院的用法v受孕周期前3个月IVIG治疗，每周期第6天25 克，然后检测是否起效v受孕后一般三天或五天一疗程，每天2025 克，间隔一周后重复应用副发应vIVIG应用安全性较高，很少发生严重副反应v

16、副反应为头痛、肌痛、发热、发冷、头晕、 恶心、呕吐等，多发生在输注初期，亦可在 输注多日后发生v通过减慢输注速度缓解，严重者需停止输注或输注前30分钟给予地塞米松预防过敏反应禁忌症v由于IVIG中含有少量IgA，IgA缺乏症患者输入IVIG后可产生抗IgA的IgG抗体，当再次输入IVIG时，可产生过敏反应，少数可发生溶血，因此IgA缺乏症是IVIG应用的禁忌证低分子肝素钠v适应症：凝血五项，纤溶三项异常，ACA阳 性,抗2糖蛋白1抗体值增高，B超示胚胎发育 迟缓者v用法：500010000U/0.4ml0.8ml 皮下注 射 Qd/Bid用药时机v用药时间从早孕期开始。一般是在血HCG 诊断妊娠即开始用药v治疗过程监测,如果胎儿生长发育良好,与孕周 相符,凝血纤溶指标检测项目恢复正常,即可停 药v停药后必须每月复查凝血纤溶指标,有异常时 重新用药。有时治疗可维持整个孕期,一般在 终止妊娠前24h停止使用