胰岛自身抗体的评价及其临床意义

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1、胰岛细胞自身抗体的检测胰岛细胞自身抗体的检测 及其临床意义及其临床意义 1概 述l糖尿病分型：依据其病因学l准确的分型是实施预防及治疗的基本前提 2概 述l1型糖尿病：自身免疫系统错误地攻击和损伤胰岛细胞，使胰岛素的合成和分泌减少或完全缺乏的自身免疫性疾病l2型糖尿病：以胰岛素抵抗为主伴胰岛素分泌不足3概 述l1型糖尿病：在无症状期及发病后一定时 期中，可检出针对胰岛细胞的自身抗体l临床意义较大的为：胰岛细胞抗体(ICA) 、谷氨酸脱羧酶抗体(GADA)、胰岛素自 身抗体(IAA)、蛋白酪氨酸磷酸酶抗体(IA- 2A)l确认免疫介导1型糖尿病，主要依赖在糖 尿病患者中检出针对胰岛细胞各种抗原

2、的自身免疫抗体 4胰岛的各种自身抗体 l胰岛细胞抗体(ICA)(1974年)是最早确认的一种针对数种胰岛细胞分子的异质抗体系列l胰岛素自身抗体(IAA) (1983年)及谷氨酸脱羧酶抗体(GADA)(1990年)参与T1DM发病l蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)样跨膜蛋白(1994年)，目前称为ICA512或IA-2抗体l羧基肽酶H自身抗体(CPH-Ab)近来在成人迟发自身免疫性糖尿病(LADA)患者中发现5胰岛细胞抗体(ICA) l针对胰岛细胞内所具有的胞质成分的多种抗原的混合抗体l1型糖尿病预测中应用最早的免疫学标志，1型糖尿病患者“健康”一级亲属正常人中ICA阳性者30%6胰岛细胞抗体(ICA

3、) l目前，ICA测定已有国际统一标准， 其单位确定为JDF。 l ICA阳性预示细胞的自身免疫损害 ，ICA阳性与将来成为临床期1型糖尿 病有关，高滴度的ICA预测性更强， 如ICA 40 JDF则有高度预测性 l儿童中ICA阳性亦对l型糖尿病有较高 的预测率。7l在新诊断中1型糖尿病中阳性率为65%85%，随着病程延长，阳性率逐渐降低，诊断后25年阳性率降至20%。胰岛细胞抗体(ICA) 8胰岛素自身抗体(IAA) l抗胰岛素抗体有两种u抗胰岛素自身抗体，属自身免疫抗体u使用了外源性胰岛素产生的抗体。lIAA不是糖尿病的特异抗体，在胰岛素 自身免疫综合征、甲状腺疾病也可出现 ，甚至不少正常

4、人也为阳性9胰岛素自身抗体(IAA) l单纯IAA阳性对进展为1型糖尿 病的预测价值是较低的，单纯 的IAA阳性不能作为1型糖尿病 的标志，仅表明有进展为糖尿 病的自身免疫倾向。10谷氨酸脱羧酶抗体(GADA) l在患者出现1型糖尿病临床表现前数年甚至十余年即可出现，是最早出现的自身抗体 。l目前认为GAD是破坏胰岛细胞，引起1型糖尿病的关键抗原，并且极可能是1型糖尿病自身免疫的始动靶抗原。11l其致病机理可能与病毒感染有关 。 l“分子相似学说”是柯萨奇B组病毒感染诱发自身免疫的最可能途径，病毒非结构蛋白2C中的由6个氨基酸组成的序列与胰岛细胞中自身抗原GAD65抗原相同（脯-谷-缬-赖-谷

5、-赖），2C蛋白是诱发1型糖尿病的重要因素，产生的交叉免疫反应激活T细胞。 谷氨酸脱羧酶抗体(GADA) 12lGADA可作为1型糖尿病预测的指标，在初发1型糖尿病患者中，GADA的检出率很高，一般为60%80%，最多的可达96%，而2型糖尿病和正常人中的检出率很低(1%2%)l国外报道在糖尿病前期个体中有82%的GADA阳性，可作为普查手段，筛查1型糖尿病的高危人群和个体 谷氨酸脱羧酶抗体(GADA) 13lGADA可作为成人迟发自身免疫性糖尿病(LADA)的预测和早期诊断指标，此类患者常可出现GADA的高水平，并稳定维持l与ICA和IAA相比，GADA与LADA关系更密切，可以将LADA与

6、2型糖尿病区别开来，为正确分型提供确切的指标，从而更好地指导治疗。 谷氨酸脱羧酶抗体(GADA) 14蛋白酪氨酸磷酸酶抗体(IA-2A)l蛋白酪氨酸磷酸酶又名胰岛细胞瘤相关蛋白-2，是受体型蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)超家族中的一员，结构上分4 部分：信号肽、胞外结构域、单一跨膜结构域及胞内结构域，其中胞内结 构域的羧基末端含有PTP 同源性区域。 IA-2主要在神经内分泌细胞中表达，胰岛细胞内的IA-2 功能不详。15lIA-2是1型糖尿病重要的自身抗原，是自身反应性T淋巴细胞的靶分子，也是体液性自身免疫反应的一个主要靶抗原，其自身抗体识别的表位局限于胞内结构域 ，包括保守的PTP区和近膜区，

7、以前者为主。蛋白酪氨酸磷酸酶抗体(IA-2A)16蛋白酪氨酸磷酸酶抗体(IA-2A) lIA-2A(或称ICA512)是一种重要的胰岛自身抗体，IA-2A与GADA均是胰岛细胞抗体的组成成分lIA-2A对胰岛细胞损害的标志性作用比GADA更具特异性，IA-2A在1型糖尿病初诊后多年仍存在，对1型糖尿病诊断价值较大lIA-2A在1型糖尿病患者的一级亲属中抗体阳性预报率为81%，可作为1型糖尿病高危人群筛查指标 17蛋白酪氨酸磷酸酶抗体(IA-2A)l检测IA-2A对于1型糖尿病的诊断与预测有着重要的临床意义。l但IA-2A主要与经典的1型糖尿病相关，对LADA的诊断价值远不如GADA，在LADA

8、的诊断中，IA-2A的检测需与其它胰岛细胞自身抗体联合进行。 1821920羧基肽酶H自身抗体(CPH-Ab)l羧基肽酶H是近年来发现的一种胰岛自身抗原，是胰岛细胞分泌颗粒中的一种糖蛋白酶，可催化胰岛素原向胰岛素转化。21羧基肽酶H自身抗体(CPH- Ab) lCPH-Ab在经典1型糖尿病中的检出率为13%，不增加经典1型糖尿病诊断的敏感性，对于诊断经典1型糖尿病价值不大。lCPH作为一种胰岛自身抗原在LADA诊断中发挥作用22lCPH-Ab阳性糖尿病患者具有LADA患者的临床特征，LADA患者中CPH-Ab检出率明显高于正常对照和2型糖尿病患者，而且在老年糖尿病GADA阴性患者中CPH-Ab

9、阳性率较高lCPH-Ab是提高LADA诊断效率的一项新指标，与GADA联合检测可提高LADA诊断的敏感性。 羧基肽酶H自身抗体(CPH- Ab) 23LADA诊断的敏感性l单一抗体诊断LADA的敏感性为GADA CPH-Ab IA-2A IAAl临床筛查LADA以联合检测GADA和CPH-Ab的效率最佳lIA-2A和IAA诊断LADA的效率低，临床可考虑不予常规检测 24胰岛自身抗体检测的临床意义 l指导糖尿病临床分型 l预测细胞功能衰竭 l在高危人群中筛查1型糖尿病 l预测治疗的疗效 25指导糖尿病临床分型 l1型糖尿病的临床表现存在明显的差异l经典1型糖尿病常以酮症酸中毒的方式急性起病，以

10、青少年为多数lLADA则如同2型糖尿病患者一样缓慢发展，在成年后起病，最初并不依赖胰岛素 26lLADA具有胰岛自身免疫异常，细胞遭自身免疫破坏，随后可出现细胞功能明显降低，最终口服抗糖尿病药物失效，必须使用胰岛素来控制病情。 指导糖尿病临床分型27l血清胰岛自身抗体是胰岛细胞自身 免疫破坏的标志l至少有一种以上胰岛自身抗体阳性是 LADA诊断的重要依据l多种抗体联合检测更有助于鉴别 LADA和2型糖尿病。 指导糖尿病临床分型28指导糖尿病临床分型l在“新诊断的1型糖尿病患者干预研究指南”中美国糖尿病协会，明确规定了临床上确诊1型糖尿病必须在GADA、IAA、IA-2A及ICA这四种糖尿病相关

11、自身抗体中，至少存在一种以上阳性。 29指导糖尿病临床分型l为了排除可能的干扰，对于IAA阳性者，还需要注意是否接受过胰岛素治疗，如接受过胰岛素治疗 ，其疗程必须小于2周。 30胰岛自身抗体检测的临床意义 l指导糖尿病临床分型 l预测细胞功能衰竭 l在高危人群中筛查1型糖尿病 l预测治疗的疗效 31预测细胞功能衰竭l对新近诊断的成年起病的糖尿病患 者进行随访研究，观察血清ICA、GADA、IA-2A 3种抗体与胰岛细胞功能之间的关系。 32333435上海市第一人民医院 中华内分泌代谢杂志1999；15（5）：267984例 GADA，ICA联合检测+17% GADA+ ICA+成年患者 10

12、.5% 7.7%幼年患者 31.0% 46.5%GADA 50ng/ml患者胰岛功能明显低于 GADA 患者36l有多种抗体阳性的患者在诊断时空 腹血清C肽水平已明显低于仅有一种抗体阳性者，随访观察中多种抗 体阳性患者血清C肽水平下降更快，更早出现细胞功能衰竭。 预测细胞功能衰竭37l胰岛细胞功能减退与抗体滴度有关，高水平的阳性抗体常常提示将来出 现完全的细胞功能衰竭，低水平者可仅出现缓慢进展的细胞功能不全。 预测细胞功能衰竭38l血清抗体在预测细胞功能衰竭时， ICA的阳性预测值要高于GADA和IA-2A。l在诊断糖尿病后，大多数患者GADA可持续阳性l而ICA阳性患者随病程进展可变成ICA

13、阴性，这种阴性亦提示已经出现细胞功能的衰竭。 预测细胞功能衰竭39胰岛自身抗体检测的临床意义 l指导糖尿病临床分型 l预测细胞功能衰竭 l在高危人群中筛查1型糖尿病 l预测治疗的疗效 40l美国1型糖尿病预防试验(Diabetes prevention trial type1)中，对1型糖尿病患者亲属中的非糖尿病个体进行了ICA、IAA、GADA和IA-2A/ ICA512抗体筛查l结果发现5.9%的个体有一种抗体阳性，2.3%有2种以上的抗体阳性 在高危人群中筛查1型糖尿病41l在具有高滴度ICA阳性的个体中，合并其他抗体阳性的比例增加 ，ICA阳性大于160JDF单位者中，86%有2种以上

14、的自身抗体阳性。在高危人群中筛查1型糖尿病42lGADA比ICA敏感，多种抗体联合筛查敏感性进一步提高， GADA与ICA512联合筛查，灵敏度高于ICA与ICA512联合筛查l在随访中有些最初仅一种抗体阳性者可转变为多种抗体阳性。在高危人群中筛查1型糖尿病43l1型糖尿病可能会从胎儿或婴儿时就已经开始，1型糖尿病孕妇在脐带血中可以检测到糖尿病相关的自身抗体，这些抗体可能经过血循环而传递给胎儿，脐 带血抗体阳性可能反映胎儿的细胞已经存在自身免疫在高危人群中筛查1型糖尿病44在高危人群中筛查1型糖尿病l抗体阳性孕妇的婴儿发生糖尿病 的危险性为2%3%，对于这些特殊群体，进行脐带血糖尿病相关抗体检

15、测可有助于婴幼儿糖尿病的早期发现与干预。45胰岛自身抗体检测的临床意义 l指导糖尿病临床分型 l预测细胞功能衰竭 l在高危人群中筛查1型糖尿病 l预测治疗的疗效 46预测治疗的疗效(胰岛移植)l部分患者移植后血清GADA和IA-2A抗体水平可升高，原来阴性者可出现阳性，这提示胰岛移植引起了自身抗原再次暴露给免疫系统，诱发自身免疫反应，这部分患者移植成功、不依赖胰岛素的比例较低47预测治疗的疗效(胰岛移植)l移植前后自身抗体均为阴性的糖尿病患者，移植成功、不依赖胰岛素的比例较高。l故GADA和IA-2A抗体可预示胰岛移植后的效果，其中以GADA水平的变化更为重要 48预测治疗的疗效(干预治疗)l

16、1型糖尿病的干预治疗主要是阻断胰岛细胞进行性的自身免疫性破坏，保护残 存胰岛细胞，从而延缓病情进展。l有多种药物进入研究。目前在临床上可应用免疫抑制剂（如环孢霉素等）49预测治疗的疗效(干预治疗)l免疫抑制剂环孢霉素可抑制血清ICA、IAA水平，环孢霉素干预治疗后胰岛细胞功能可有所恢复，C肽水平升高，部分患者出现临床缓解（蜜月期）而不需要胰岛素治疗 50预测治疗的疗效(干预治疗)l血清IA-2A状态对预测疗效有较大的价值。lIA-2A阴性者C肽水平升高更为明显，临床缓解率更高，复发率（再出现依赖胰岛素）较低。l环孢霉素本身对血清IA-2A水平无影响，环孢霉素治疗后血清IA-2A的阳性率以及滴度水平无明显变化。 51预测治疗的疗效(干预治疗)lGADA亦可预示环孢霉素等应用 后细胞恢复情况lGADA常用于1型糖尿病的免疫预 防监测， 1型糖尿病病