甾体激素生产工艺

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1、第8章 甾体激素生产工艺1第一节 概述 氢化可的松（Hydrocortisone) 化学名11,17，21-三羟基孕甾4-烯 3,20二酮2氢化可的松又称皮质醇。主要药理作用：能影响糖代谢，并具有抗炎、抗病 毒、抗休克及抗过敏作用，临床用途广 泛，主要用于肾上腺皮质功能不足，自 身免疫性疾病（如肾病性慢性肾炎、系 统性红斑狼疮、类风湿性关节炎），变 态反应性疾病（如支气管哮喘、药物性 皮炎），以及急性白血病、眼炎及何杰 金氏病，也用于某些严重感染所致的高 热综合治疗。3副作用： 对充血性心力衰竭、糖尿病等患 者慎用；对重症高血压、精神病、消化 道溃疡、骨质疏松症忌用。氢化可的松作为天然皮质激素

2、，疗效确 切，在临床上一直不减其重要作用。4全合成需要30多步化学反应，工艺工程复 杂，总收率太低，无工业化生产价值。目前国内外制备氢化可的松都采用半合成方 法。甾体药物半合成的起始原料都是甾醇的衍 生物。如从薯芋科植物得到薯芋皂素，从剑麻 中得到剑麻皂素，从龙舌竺中得到番麻皂素， 从油脂废气物中获得豆甾醇和谷甾醇，从 羊毛脂中得到胆甾醇。这些都可以作为合成甾 体药物半合成原料。第二节 合成路线及其选择560%的甾体药物的生产原料是薯芋皂 素，近年来，由于薯芋皂素资源迅速减 少，以及C17边链微生物氧化降解成功 ，国外以豆甾醇、 谷甾醇作原料的比 例已上升。67薯芋皂素立体构型与氢化可的松的一

3、致，A 环带有羟基，B环带有双键，易于转化为4-3- 酮的活性结构，合成工艺相当成熟。我国主要 以薯芋皂素为半合成原料。剑麻皂素和番麻皂 素的资源在我国也很丰富，但尚未得到充分利 用。比较薯芋皂素与氢化可的松的化学结构， 可知必须去掉薯芋皂素中的E、F环，而薯芋皂 素经开环裂解去掉E、F环后，可得到关键中间 体双烯醇酮醋酸酯（8-8）。从8-8到氢化可 的松，除将C3羟基转化为酮基，C5,6双键 移到C4,5位，还需引入三个特定的羟基。89这些基团的转化和引入，有的交易进行。 如C3位的羟基经直接氧化可直接得到酮基， 同时还伴有5双键的转位。C21上有活泼氢 ，可通过卤代之后再转化为羟基；利用

4、16双键 存在，开经过环氧化反应转为C17位羟基， 并且由于甾环的立体效应使得C17位羟基刚 好为构型。最关键一步是C11 羟基的 引入。由于C11位周围没有活性功能基团的影响， 采用化学法很困难。应用微生物氧化发完美地 解决了这一难题。黑根霉菌和犁头霉菌：前者 专一性的在C11位引入羟基，而后者引入 羟基。10犁头霉菌黑根霉菌工艺路线11黑根霉菌氧化溴代脱溴碘化置换梨头霉菌氧化醋酸化合物S12 一、合成路线 （一）经醋酸可的松的合成路线131415 （二）经化合物S的合成路线1617第三节 生产工艺原理及其过程以犁头霉菌氧化工艺路线研究生产工艺。 一、5,16-孕甾二烯-3醇20-酮3-醋酸

5、 酯的制备 合成路线 1.工艺原理氧化开环，水解，消除等过程 （1）加压消除开环在薯芋皂素结构中，边链是一个特殊的螺 环系统，其中E、F两环相连，且以螺环缩 酮的形式相连，当缩酮的位含有活泼氢时 ，能在酸碱地协同催化下发生消除而形成双 键，其过程如下：1819（2）铬酐氧化氧化开环指20双键被氧化断链打开E环，氧化剂是 铬酸。（3）水解1,4-消除在酸性质子的作用下，C20酮发生烯醇化，当其回复为 酮时，则发生消除。20212.工艺过程将薯芋皂素、醋酐、冰醋酸投入反应罐中，然 后抽真空以排出空气。当加热至125时开启 压缩空气，使罐内压力为4.55.5105Pa，温度 为191202 ,关掉压

6、力阀，反应50min，反应 毕，冷却，加入冰醋酸，用冰盐水冷却至57 ，投入预先配置的氧化剂，反应罐内温度急 剧上升，在6070 保温反应20min，加热到 90100 , 常压蒸馏回收醋酸，再改减压回收 醋酸到一定体积，冷却后，加水稀释。用环已 烷提取，分出水层；有机萃取液减压浓缩至干 ，加适量乙醇，再减压蒸馏带尽环已烷，再用 乙醇重结晶，甩滤，用乙醇洗涤，干燥，得到 双烯醇酮醋酸酯。 223.反应条件及影响因素氧化反应是放热反应，反应物料需冷却 到5 7；投入氧化剂后，罐内温度可 上升到90-100 ,如继续升温会出现溢料 。注意控制温度。在精制用的乙醇母液中，含有少量的乙 酰皂素和双烯醇

7、酮醋酸酯，可用皂化 萃取法回收套用。23二、1617环氧黄体酮的制备 1.工艺原理（1）环氧化反应在双烯醇酮醋酸酯的分子中，16和C20的羰 基构成一个，不饱和酮的共扼体系，因此 ，这里的环氧化反应必须用亲核环氧化试剂。 即用碱性双氧水以选择性的环氧化16。而分子 中孤立双键 它不受碱性双氧水的作用。2425 （2）Oppenauer 氧化 该反应是将C3羟基氧化为酮基 。在环氧化物分子结构中，C3羟基为 仲醇；Oppenauer氧化反应能选择性的氧 化为酮，而不影响分子结构中其它易被 氧化的部分 。它的氧化剂为环已酮，催 化剂为异丙醇铝。26烷氧基的交换HH27氧化阴离子转移。环已酮羰基上的

8、氧原子的未共享 电子对进入铝原子的空轨道，而羰基碳原子则作为阴 氢的受体，接受甾体C3上阴氢离子进攻；整个反应 在空间上形成一个六元环的过渡态。随着电子的转移 ，C3上的氧原子与铝原子断键，氢原子带着一对成 键电子对以阴氢的形式转移到环已酮，C3就形成酮 基。28双键位移重排。C3位上的酮基与C4位上的活泼氢 烯醇化，二个双键形成共扼体系，当回复为酮基时， 氢加在共扼体系的未端C6位上，使双键转位到C4 和C5之间。异丙醇铝的再生292.工艺过程将双烯醇酮醋酸酯和甲醇抽入反应罐 内，通入氮气，在搅拌下滴加20%的氢氧 化钠液，温度不超过30,加毕，降温到 2830, 逐渐加入过氧化氢，控制温度

9、 302，加毕，保温反应3h，抽样测定双 氧水含量在0.5%以下。环氧物熔点在 184以上，即为反应终点。静置，析出， 得熔点184190。用焦亚硫酸中和反应液 到pH78, 加热至沸，减压回收甲醇，用甲 苯萃取，热水洗涤甲苯萃取液至中性，30 甲苯层用常压蒸馏除水，直到馏出液澄 清为止，加入环已酮，再蒸馏除水到流 出液澄清。加入预先配制好的异丙醇铝 ，再加热回流1.5h，冷却到100以下， 加入氢氧化钠液，通入水蒸气蒸馏带出 甲苯，趁热滤出粗品，用热水洗涤滤饼 到洗液呈中性。干燥滤饼，用乙醇精制 ，甩滤，滤饼经颗粒机过筛、粉碎、干 燥，得环氧黄体酮，熔点207210,收率 75%。31三、1

10、7羟基黄体酮的制备 1.工艺原理 （1）上溴开环反应环氧化合物在酸性条件下极不稳定，很易 开环生成反式双竖键的邻位溴化醇，因在 酸性条件下环氧基的氧原子先质子化，溴 负离子从环氧环的背面（面）进攻；由于 C17位上有乙酰基边链的位阻影响，溴负离 子只能进攻C16位上，使环氧破裂，生成 16溴17 羟基的反式加成物。3233（2）氢解除溴这是卤代烃的氢解脱卤反应，氢气被 催化剂Raney镍吸附后，形成原子态氢（H ），它很活泼，使C16位上的CBr键断裂 ，并生成CH和HBr达到除溴的目的。在 分子中还存在有其它可被氢化的基团，根 据吡啶氮上的未共享电子对更易被活性镍 吸附，因此，加入吡啶，以保

11、护C3位C20位 上的酮基及4双键不被氢化。另外，加入 醋酸铵以除去溴化氢。34352.工艺过程将含量56%的溴氢酸预冷到15加入环氧黄体 酮，温度不超过2426,加毕，反应1.5h，将反应 物倾入水中，静置，过滤，再用水洗涤到中性和无 溴离子，得到16溴17羟基黄体酮。使其溶 于乙醇中，加入冰醋酸及Raney镍，封闭反应罐， 尽量排出罐内空气。然后在1.96104Pa的压力下通 入氢气，于3436滴加醋酸铵吡啶溶液，继续 反应直到除尽溴。停止通入氢气，加热到6568 保温15min，过滤，滤液减压浓缩回收乙醇，冷却 ，加水稀释。析出沉淀，过滤，用水洗涤滤饼至中 性，干燥得17羟基黄体酮，熔点

12、184，收率 95%。363.反应条件及影响因素 1)由于环氧黄体酮C4C5有双键，对溴氢酸中游离溴的 含量加以限制。 2)在氢解除溴时，为避免分子中其它部分被还原，除 采用上述加吡啶的保护措施外，Raney镍的活性极 为重要。 3)反应中生成的溴化氢是活性镍的一种毒化剂，会阻 碍反应进行，加入适量的醋酸铵，既可以中和溴化 氢，又可以和醋酸形成缓冲对，以维持反应体系的 pH值的相对稳定。374)氢解除溴反应是一个气固液三相反 应，必须加强搅拌。 5)Raney镍表面干燥后，遇到空气中的氧即 迅速反应，引起燃烧，应注意安全，一 般将Raney镍浸入在水中备用。38四、4孕甾烯17，21-二醇3,

13、20-二酮的制备 1.工艺原理羟基黄体酮经C21位碘代和置换二步反应，引入乙 酰氧基制得4孕甾烯17，21-二醇3,20-二酮醋 酸酯。39（1）碘代反应碘代反应属于碱催化下的亲电取代反应。C21位上的氢原子 受C20位羰基的影响而活化，在OH离子作用下，氢原子易 脱去并与之形成水；碘溶在极性溶剂氯化钙甲醇溶液中易被 极化成II，其中I向C21位发生亲电反应，生成17羟基 21-碘黄体酮。40（2）置换反应（酯化反应）酯化反应是亲核取代反应，醋酸钾需要在极性溶剂 中解离为钾离子和醋酸根离子，以便醋酸根离子向C21 位作亲核进攻，并置换出碘负离子，因而反应体系中 不能有质子存在，必须用非质子极性

14、溶剂。412.工艺过程在反应罐内投入氯仿及氯化钙甲 醇溶液的1/3量，搅拌下投入17羟基黄 体酮，待全溶后加入氧化钙，搅拌冷至 0。将碘溶于其余2/3的氯化钙甲醇溶 液中，慢慢滴入反应罐中，保持温度在 02 ,滴毕，继续保温搅拌反应1.5h，加 入预冷至10的氯化铵溶液，静置， 分出氯仿层，减压回收氯仿到结晶析出 ，加入甲醇，搅拌均匀，减压浓缩至干 ，即为1721-碘羟基黄体酮。42加入DMF总量的3/4,使其溶解，降温到 10 左右，加入新配制的醋酸钾液，逐 步升温反应到90 ,再保温反应0.5h，冷 却到10 ,过滤，用水洗涤，干燥得醋 酸化合物。熔点226 ,收率95%。433.反应条件

15、及影响因素（1）碘化反应温度控制在0左右。 （2）碘代反应的催化剂是氢氧化钙，由于氢氧化 钙会呈粘稠状，不易过滤造成后处理麻烦，生产 上加的是氧化钙，氧化钙与原料中所含微量水及 反应中不断生成的水作用，形成氢氧化钙，足以 供碘代反应催化之用。44（3）必须除去过量的氢氧化钙，否则过 滤困难造成产品流失。加入氯化铵，生 成可溶性钙盐而除去。（4）碘化物遇热易分解，在置换反应中 反应温度宜逐步升高。（5）碘化物与无水碳酸钾在DMF中反应 制备化合物S的工艺已应用多年。也可应 用相转移催化45五、氢化可的松的制备 1.工艺原理应用犁头霉菌对醋酸化合物S进行微生物氧化，在 C11位引入羟基而得到氢化可

16、的松。46犁头霉菌氧化专属性不高，在生成氢化可 的松即11羟基化合物，同时还产生11羟基 化合物生成，所以犁头霉菌氧化完毕后，还必 须进行分离纯化，将C11羟基化合物萃取到乙 酸乙酯中，然后用甲醇二氯乙烷为溶剂分离 出 体和体。472.工艺过程将犁头霉菌（Absidia orchidis)在无菌操作条件 下于培养基上培养79天，在2628温度下， 待菌丝生长丰满，孢子均匀，即可在冰箱储存 备用。将玉米浆、酵母膏、硫酸铵、葡萄糖及水加 入发酵罐中，搅拌，用氢氧化钠液调pH为 5.76.3,加入0.3%的豆油。在120灭菌0.5h， 通入无菌空气，降温到2728,接入犁头霉菌 孢子混悬液，维持罐压5.88