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1、抗菌药的PK/PD理论 及其临床应用南京医科大学第一附属医院 抗菌药药效动力学研究室 童明庆抗菌药PK/PD理论的产生背景近十多年来，人们在临床实践中发现许多口服抗 菌药物按照NCCLS药敏试验的分界点来判断药敏试验结 果，常常与药代动力学、微生物学以及临床结果不符 。这一发现引起了实验和临床抗感染专家的重视， 他们努力探索，希望在药代动力学(PK)和药效动力学 (PD)模型的基础上，将临床转归，致病菌是否清除以 及药敏试验结果结合起来，以建立一个全新的方法来 指导临床用药。在专家学者们的努力下，这一研究工作取得了许 多卓著的成就和发现，一个全新的抗菌药PKPD理论 呈现在我们的面前。抗菌药临
2、床药理学的研究范畴n药代动力学(Pharmacokinetics,PK)n研究抗菌药的吸收、分布和清除，这三个方面结 合在一起决定着药物在血清、体液和组织中浓度 的时间过程，这一过程与药物的剂量有一定的关 系。n药效动力学(Pharmacodynamics,PD)n研究药物的作用机制以及药物浓度与药物效果、 药物毒性的关系。n对于抗菌药物而言，研究抗菌药抗菌活性变化的时 间过程，这是抗菌药学的核心问题，与临床疗效有 着直接关系，它决定了达到成功治疗的给药剂量和 给药方法，为此必须将药代动力学和药效动力学两 者结合起来。药代动力学参数 n生物利用度(F)n峰浓度(Cmax，Cpeak)n达峰时间
3、(Tmax 或Tpeak)n表观分布容积(Vd)n半衰期(T12)n清除率(CL)n消除速率常数(Ke)n血药浓度时间曲线下面积(AUC)AUCCmaxT1/2 抗菌药药效动力学参数n最小抑菌浓度(minimum inhibitory concentration , MIC)是抗菌药物对病原菌抗菌活性的主要定 量参数，是指引起细菌肉眼观察下未见生长 的药物最低浓度。n最小杀菌浓度(minimum bactericidal concentration ,MBC)是能使活细菌数量减少到起始数量的 0.1%的药物最低浓度，该指标亦常作为描述 药物抗菌活性的主要定量指标。抗菌药药效动力学参数 MIC
4、and MBC参数的不足MIC和MBC反映的是抗菌药的(体外) 抗菌活性或抗菌潜能，但不能反映抗菌 活性在体内的时间过程。n例如MBC不能提供抗菌药的杀菌速度，不能 预言增加药物浓度是否可以提高杀菌速度nMIC也不能反映细菌在接触抗菌药物后，被 抑制的状态能持续多少时间。抗菌药药效动力学参数n抗生素后效应(postantibiotic effect ，PAE)n是指细菌暴露于抗菌药后，在洗去抗菌药的情况下 ，数量增加十倍(1log10单位)所需的时间(与对照组 的差)。PAE的大小反映抗生素作用后细菌再生长延 迟相的长短，亦反映抗菌药作用于细菌后的持续抑 制作用，故而又称持续效应(Persis
5、tent effects)n对于G球菌，所有抗生素都有PAE；n对于G-菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药都有延长 的PAEn短PAE或无PAE见于-内酰胺类对G-菌，例外的是 碳青霉烯类，它们对绿脓假单胞菌的PAE延长。抗菌药药效动力学参数 抗生素后效应(PAE）-续nPAE在体内是变化的，动物感染模型的研究 发现：n体外PAE不能预见体内的PAE，多数情况下，体内 的PAE长于体外PAE，在白细胞存在时，氨基甙类 和喹诺酮类的PAE将更长；n体外链球菌对-内酰胺类的PAE延长，而体内未 见延长；n体外在长给药间隔或重复给药后氨基甙类的PAE 降低或消失，但体内实验未发现此结果。抗菌药药效动力学
6、参数n亚抑菌浓度下的抗生素后效应(PA SME)n是指细菌暴露于高浓度(10MIC)抗菌药后，在低于 MIC的药物浓度下，数量增加十倍(1log10单位)所需 的时间(与对照组的差)。PA SME的意义与PAE相似， 不同的是将细菌暴露于高浓度抗菌药物后，继续置 于低药物浓度(MIC，如-内酰胺类，大环内酯类(除外阿奇 霉素)、克林霉素等。抗菌药的PK/PD分类主要药效参数 药物青霉素、头孢菌素类、碳青霉烯类、氨曲 南、 大环内酯、林可霉素24-hr AUC/MIC氨基甙类、氟喹诺酮类、阿奇霉素、四环素类 、万古霉素、quinupristin、daltopristinPeak/MIC(810)
7、氨基甙类、氟喹诺酮类Time above the MIC40%interval用PK/PD参数确定细菌对药物敏感限n浓度依赖性抗生素，可用Cmax/10作为敏感限 ；n时间依赖性抗生素，可根据Cmax（以头孢匹胺 为例，为264mg/L）,T 1/2 (4.5h)，计算：按一级动力学过程有公式：A=A0(1/2)n 以Time over MIC达40interval为敏感限： 12h(interval)x40%=4.8h,为(4.8/4.5）=1.07 T 1/2 则敏感限为A 4.8h=264x(1/2)1.07 =125mg/L用PK/PD参数确定细菌对药物敏感限 （再以马斯平为例）1、马
8、斯平为-内酰胺类药物，系时间依赖的抗 菌素。 2、按马斯平单次静脉给药1000mg计，Cmax 为 78.7mg/L ，T1/2为2小时 3、按一级动力学过程有公式：A=A0（1/2）n Time over MIC 达40%给药间隔作为敏感限12h40%=4.8h4.8h为（4.8/2）2.4个半衰期 则此时血药浓度（即敏感限）为 A 4.8h=A0（ 1/2)n =78.7（1/2）2.4=14.9mg/l药动/药效学敏感限因给药方法而变： 马斯平30min内注射（q12h,平均T1/2为2h)500mg 1g 2giv Tmax 38.2 78.7 161.3 mg/lPK/PD敏感限*
9、7.2 14.9 30.6 mg/lim Tmax 12.5 26.3 51.3 mg/lPK /PD敏感限 2.4 5.0 9.7 mg/l*time /MIC40%计算根据PK/PD理论调节给药间隔可提高时 间依赖抗菌药的临床疗效（举例）n某药为时间依赖的抗菌药，每12h给药一 次，其Cmax为40mg/L,T 1/2 为2h。n若感染菌的MIC为10mg/L,问上述给药方 法能否有效抗感染？n若每8h给药一次呢？Can PK/PD be used in everyday clinical practice ?Francesco Scaglione *Department of Pharm
10、acology, Toxicology and Chemotherapy, Faculty of Medicine, University of Milan, Milan, Italy-内酰胺抗生素/-内酰胺酶抑制剂 的复方制剂的药效研究进展n-内酰胺酶抑制剂后效应 (post - lactamase inhibitor effect ，PLIE)是指细菌与-内酰胺抗 生素/-内酰胺酶抑制剂复方制剂接触一段时 间，去除-内酰胺酶抑制剂后，细菌生长受到 持续抑制的效应 nPLIE 在1992年由Thorburn CE 等首次提出，并 陆续被国外学者证实，但是迄今为止在国内还 未对PLIE有所关注
11、，我们做了一些初步研究。PLIE=T-C6.42 h-3.15 h 3.27h F： 10MIC的哌拉西林/克拉维酸(80/10mg/L)冲击2小时后，仅去除克拉维酸， 恢复哌拉西林的浓度为80mg/L 。T=6.42 hH：10MIC的哌拉西林 80mg/L冲击2小时后，清除药物，恢复哌拉西林的浓度 为80mg/L，为F的对照。C=3.15 hn从杀菌曲线看，头孢哌酮/克拉维酸(1/1)对产ESBL 的肺炎克雷伯菌ATCC 700603的杀菌活性有浓度依赖 趋势，其余复方对两种菌的杀菌活性均没有显示浓 度依赖图1 哌拉西林/他唑巴坦对肺炎克雷伯菌的杀菌曲线02468101202468时间(小
12、时)log10CFU/mL64MIC16MIC4MIC1MIC1/4MIC对照图2 头孢哌酮/克拉维酸对肺炎克雷伯菌的杀菌曲线0246810121402468时间(小时)log10CFU/mL64MIC16MIC4MIC1MIC1/4MIC对照PK/PD理论的临床应用小结1.根据PK/PD药敏分界点来判断药敏结果 ；2.对于时间依赖的抗菌药，适当增加给药 次数或缩短给药间隔（如果可能的话） ，有时可使处于中介的细菌变为敏感；3.对于浓度依赖的抗菌药，适当增加给药 量（如果可能的话），可提高治疗效果 。 细菌的防突变浓度nDrlica K博士在1999年提出抗菌药的防突 变浓度（mutant p
13、revention concentration ，MPC）的概念：即能防止耐药突变株 被选择性富集生长所需的最低抗菌药物 浓度。nMIC与MPC之间的浓度范围称做抗菌药 物的突变选择窗（mutant selection window ，MSW） MIC、MPC、MSW 三者的关系C 血 药 浓 度给药时间T细菌的防突变浓度 selection index（SI）nMPC与MIC的比率称为抗菌药的选择指数（ selection index，SI），SI值越大，说明抗菌药 防突变能力越低，反之，MPC与MIC值越接近 ，即SI越小，抗菌药的防突变能力越强。 n根据MPC和MSW的理论，通过选择更理
14、想的药 物（SI值小）、调整剂量方案、联合用药等可 以缩小乃至关闭MSW，从而减少耐药突变菌株 的选择性富集生长，降低耐药率。 细菌的防突变浓度 抗菌药的联合应用n当两药同时处于各自的MIC之上时，细 菌需要同时发生两种耐药突变才能生长 。因此可通过联合用药达到关闭MSW， 降低耐药率。特别是对于MPC很高的药 物，如抗结核药，加大剂量对患者不利 ，联合用药可关闭MSW。 细菌的防突变浓度 联合用药与MSW药 物 浓 度给药后的时间细菌的耐药机制1 产生灭活抗生素的各种酶 1.1 内酰胺酶（lactamase） 内酰胺 类抗生素都共同具有一个核心内酰胺环， 其基本作用机制是与细菌的青霉素结合蛋
15、白结 合，从而抑制细菌细胞壁的合成。细菌产生的 内酰胺酶，可借助其分子中的丝氨酸活性 位点，与内酰胺环结合并打开内酰胺 环，导致药物失活。 细菌的耐药机制1.1.1 1（）型-内酰胺酶（AmpC酶 ,多由G 杆菌产生）结构酶 低水平表达,临床意义不大诱导酶 低水平表达 高频突变为高产结构性耐药-lactams 高频突变常见于阴沟肠杆菌、弗劳地枸橼酸 杆菌、粘质沙雷菌感染细菌的耐药机制1.1.2 2a型-内酰胺酶金黄色葡萄球菌产生,多为诱导型，水解青霉素 类 1.1.3 2be型超广谱-内酰胺酶（ESBLs）由普通-内酰胺酶基因（TEM -1、TEM -2、 SHV-1等）在三代头孢等药物的压力下突变而来主要产生菌：克雷伯菌、大肠埃希菌、枸 橼酸杆 菌、阴沟肠杆菌、铜绿假单胞菌等对青霉
