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1、精 神 药 物 进 展主 要 内 容 精神药物的概念 精神药物的分类 精神障碍治疗的历史 精神药物的发展 各类精神药物的发展 精神药物的使用原则和注意事项精神药物的概念一般来讲，凡能作用于中枢神经系统， 并对人类的认知、情感和行为等精神活 动有影响的药物统称为精神药物（ psychotropic drug）。拟精神病药物（psychotomimetic drug） 精神病治疗药物（therapeutic drug）精神药物的概念Drugs that have effects mainly on mental symptoms are called psychotropic.Oxford Psy
2、chiatry精神药物的分类 抗精神病药物 Antipsychotics 抗抑郁药物 Antidepressants 心境稳定剂 Mood stabilizer 抗焦虑药物 Anxiolytic 镇静催眠药物 Hypnotics 精神兴奋剂 PsychostimulantOxford Psychiatry精神药物的分类 抗精神病药物 Antipsychotics 抗抑郁药物 Antidepressants 心境稳定剂 Mood stabilizer 抗焦虑药物 Anxiolytic 催眠药物 Hypnotic -CNS News精神疾病治疗的历史 精神疾病的治疗最早可以追溯到古代 近代医学的发
3、展促进了精神疾病的治疗，20世 纪初以物理疗法为主，如：放血疗法、发热疗 法、泻法、睡眠和冬眠疗法等。 药物治疗已经有数百年的历史，如鸦片、抗胆 碱能药物等，镇静药物等，但精神疾病的药物 治疗起步较晚。 精神药物治疗起始于20世纪50年代。 半个世纪以来精神药物的发展迅速精神疾病治疗大事记 1934年 胰岛素休克治疗 1936年 前额叶脑白质切除术 1936年 Metrazole 抽搐治疗 1938年 电抽搐治疗 1949年 锂盐 1952年 氯丙嗪被Delay等首次应用于临床 1954年 Benzodiazepines精神疾病治疗大事记 1957年 异烟酰异丙肼 1957年 丙咪嗪 1960
4、年 氯氮平合成，但不久由于粒缺而打入 冷宫 1966年 丙戊酸盐用于治疗双相障碍 1967年 氯丙咪嗪用于治疗强迫症 1971年 卡马西平用于治疗双相障碍 1988年 第一个SSRI被批准用于临床精神疾病治疗大事记 1988年 氯氮平用于治疗难治性精神分裂症 1994年 利培酮通过美国FDA批准 1996年 奥氮平上市 2002年 阿立哌唑获美国FDA批准精神分裂症治疗的发展30s 40s 50s 60s 70s 80s 90s 00s ECT 氯氮平 利培酮胰岛素 氯丙嗪 氟哌啶醇 奥氮平氟奋乃静 思瑞康硫利达嗪 齐哌西酮奋乃静 阿立哌唑胰岛素休克治疗 1933年，Sakel首次将胰岛素休克
5、（ICT ）引入精神障碍的治疗。 疗程60次左右， 不良反应较明显，1%的死亡率。 曾在欧洲广泛使用。 对精神症状具有奇迹般的改善作用。 随着氯丙嗪的引入，胰岛素休克治疗逐 渐被淘汰，目前仍有胰岛素低血糖治疗 。电抽搐治疗 （Electroconvulsive therapy) 与胰岛素休克治疗几乎同时用于临床 Metrazole 抽搐治疗 电抽搐治疗 较强的生命力，至今仍在临床治疗中占 有一席之地 随着相关技术的发展改良电抽搐 适用于急性精神障碍，尤其是严重自杀 、拒食、兴奋冲动的患者，药物治疗效 果欠佳的患者。抗精神病药物的发展 氯丙嗪的引入开始了精神药物治疗的先 河，第一代抗精神病药物在
6、随后的3040 年间迅速发展。 80年代起第二代抗精神病药物问世 2002年第三代抗精神病药物诞生，阿立 哌唑（Aripiprazole)多巴胺通路 黑质纹状体通路与运动功能有关 中脑边缘系统通路与精神病的阳性症状有关 中脑皮层通路与阴性症状和情感症状有关 漏斗结节通路与内分泌调节有关第一代抗精神病药物 以氯丙嗪和氟哌啶醇为代表的抗精神病 药物 主要通过阻断多巴胺受体而发挥作用 作用谱较窄，主要对阳性症状 较明显的药物不良反应，EPS和TD 耐受性较差，依从性不高第一代抗精神病药物 酚噻嗪类氯丙嗪（Chlopromazine）甲硫哒嗪（Thioridazine）奋乃静（ Perphenazin
7、e）三氟拉嗪（T rifluoperazine）氟奋乃静（Fluphenazine） 硫杂蒽类氯丙噻吨（泰尔登）（Chlorprothixene）氟哌噻吨（三氟噻吨）（ Clopenthixol） 氯哌噻吨（氯噻吨）（Flupenthixol） 丁酰苯类氟哌啶醇（Haloperidal） 苯甲酰胺类舒必利（Sulpiride）氯丙嗪 2-4h达峰，一周左右达稳态水平，半衰期28-35 小时 易过血脑屏障和胎盘屏障 代谢产物百余种 急性期200-600mg/d 阳性症状，兴奋激越 过度镇静，抗胆碱能样作用，明显的心血管反 应和致痉挛作用第一代药物的局限性 不能改善认知功能：可能使记忆恶化 阴性症
8、状作用微小：可能继发阴性症状 约30%患者其阳性症状不能有效缓解 引发锥体外系和TD的比例较高 患者依从性不好 对工作能力的改善作用较小第二代抗精神病药物的分类 多受体结合：奥氮平、氯氮平、奎 硫平 主要为5-HT2受体结合：利培酮、 齐哌西酮 主要为选择性的D2受体结合：阿米 舒必利氯 氮 平 首先不应作为一线药物使用，尤其是首发 病人 适用于对其他药物缺乏疗效的患者 适用于无法耐受其他药物不良反应的患者 特别注意定期监测血白细胞和分类 特别关注心脏和神经系统的不良反应利培酮 代谢产物9-羟利培酮：CYP2D6 食物不影响吸收 过量中毒 药物相互作用：氟西汀、帕罗西汀、卡马西平 与心境稳定剂
9、合并：双相情感障碍，尤其是躁 狂发作 不良反应：锥体外系、催乳素、镇静、头晕奥氮平 噻吩苯二氮卓类衍生物 CYP1A2、CYP2D6代谢：活性代谢产物尚未 发现 多受体作用药物 阻断苯环己啶（PCP）效应：作用涉及谷氨酸 系统（S的谷氨酸功能低下假说） 过量中毒：中枢神经系统抑制、心动过速、和 锥体外系不良反应，非常类似恶性综合征；致 死 药物相互作用：乙醇、吸烟、西米替丁、卡马 西平第二代抗精神病药物的优势 作用机制不同，D2和5-HT2的双重作用 除对阳性症状外，对阴性症状、情感症 状、认知损害均有治疗作用 不良反应相对较少且轻，尤其是EPS和 TD，较少催乳素升高 良好的耐受性和依从性阿
10、立哌唑 美国百时美-施贵宝和日本大冢制药公司(Otsuka)开发 (Aripiprazole)，已经获得美国FDA批准。 1988年开发的多巴胺D2受体/5-HT1A受体部分激动剂 ， 5-HT2A受体拮抗剂，对多巴胺5羟色胺系统有稳 定作用，因此与现已上市的典型及非典型抗精神病药 的作用机理完全不同。 其III期临床的试验资料显示治疗精神分裂症的疗效与 氟哌啶醇相仿，能较好耐受，且具有明显优点。 极少数病人在服药期间出现了临床上可见的体重增加 及高泌乳血症。三代药物作用机制的不同 第一代药物的受体作用谱较窄主要 作用于边缘系统的多巴胺（D2）受体， 拮抗亢进的多巴胺功能。 第二代药物的作用谱
11、较广D2和5- HT2受体，平衡多巴胺和5-羟色胺功能。 第三代药物的作用机制完全不同多 巴胺受体的部分激动剂，阿立哌唑是个 代表。长效抗精神病药物 药物+酯类：溶解于芝麻油中注射长效氟奋乃静、长效氟哌啶醇药物逐渐从油媒介物中扩散进入周围组织，限速步骤为药物的扩 散速度。达到稳态慢，消除也慢。 微粒结晶水溶液口服五氟利多在体内形成微粒结晶储存库，然后在组织中缓慢溶解释放长 效 制 剂 适用于恢复期的维持治疗，而不宜在急 性期的患者使用 依从性好的患者可以口服，而差者宜注 射长效制剂 能有效的保证患者的巩固治疗，预防复 发 宜从小剂量开始，缩短注射间隔并不能 提高疗效疗效不好时的思考 患者是否遵
12、医嘱服药？按时按量？ 疗程是否足够？ 是否合并用药？ 诊断是否正确？心境稳定剂的发展 心境稳定剂以前也称抗躁狂药 Cade 于1949年首次发现锂盐能减轻躁狂 症状。控制躁狂，预防复发 1966年 丙戊酸钠用于治疗双相障碍 1971年 卡马西平用于治疗双相障碍 候补心境稳定剂：利培酮、奥氮平、拉莫 三嗪、加巴喷丁、妥泰等拉莫三嗪 合用治疗快速循环型及双相抑郁发作， 也可作为难治性抑郁的增效剂，但对双 相躁狂疗效不好 对药酶无自身诱导作用 半衰期24h：卡马西平加速代谢，丙戊酸 抑制代谢托吡酯（妥泰） 新的抗抽搐药 抗躁狂优于抗抑郁 对抑郁及快速循环有效 100-300mg/d 半衰期21h抗抑
13、郁药物的发展 50年代第一个三环类抗抑郁药丙咪嗪 诞生（1957，Kuhn） 单胺氧化酶抑制剂（异丙肼，1957， Krane and Kline）作为二线药物，用于不 典型的抑郁症，（焦虑、神经症性、睡眠 过多、食欲旺盛） SSRI（70年代研制，80年代上市） 其他抗抑郁药 例如SNRI （90年代上市）其他新型抗抑郁药物 噻萘普汀（Tianepine），商品名达体朗（ Tatinol）。该药的作用机制非常独特，为选择 性增加5HT系统功能，促进突触前膜对5 HT的再摄取从而减少突触对5HT的利用。 曲唑酮（Trazodone），商品名是美抒玉，为 一种三唑吡啶类抗抑郁药，是5HT2A受体
14、的 拮抗剂及5HT再摄取抑制剂，同时能轻度抑 制去甲肾上腺素的再摄取。其他新型抗抑郁药物 万拉法新（Venlafaxine），商品名博乐欣和怡 诺思，是5HT/NE再摄取抑制剂。 米他扎平（Mirtazapine），商品名瑞美隆， 是NE/5HT选择性拮抗剂的代表药物，其作 用机制比较特殊，它并不直接抑制5HT或NE 的再摄取，而是通过阻断突触前膜2-肾上腺素 能自身受体，从而增加NE的释放，增强NE能 神经传递；并刺激5HT能神经元胞体上兴奋 性的1-肾上腺素受体，使5HT能神经元放电 增加，5HT释放增加。其他新型抗抑郁药物 安非他酮（Bupropion），是一种胺基酮， 自身对多巴胺（DA）有一定的再摄取抑制 作用，而代谢产物羟化安非他酮对DA和NE 都有再摄取抑制作用。 纳法唑酮（Nefazodone），它的作用机制 是拮抗5
