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1、 化学药物质量研究与质量标准化学药物质量研究与质量标准 建立的一般原则及评价要点建立的一般原则及评价要点主讲人：霍秀敏主讲人：霍秀敏 讲习组成员：邵颖讲习组成员：邵颖 陈海峰陈海峰 王亚敏王亚敏 国家药品审评中心国家药品审评中心 200520055 527271 1国家药品审评中心国家药品审评中心目目 录录一、质量控制的要素一、质量控制的要素二、质量研究的一般原则与评价要点二、质量研究的一般原则与评价要点三、质量标准建立的规范化过程与评价要点三、质量标准建立的规范化过程与评价要点四、需要强调并明确的几个问题四、需要强调并明确的几个问题2 2国家药品审评中心国家药品审评中心一、质量控制的要素一、
2、质量控制的要素1 1、质量控制是过程控制与终点控制、质量控制是过程控制与终点控制 的有机统一的有机统一过程控制过程控制终点控制终点控制药品的质量标准（检验验证，药品的质量标准（检验验证，为为“事后行为事后行为”）。）。科学可行的制备工艺（科学可行的制备工艺（GMPGMP、SOPSOP）有效的中间体的质量控制方法有效的中间体的质量控制方法3 3国家药品审评中心国家药品审评中心2 2、实现有效的过程控制与终点、实现有效的过程控制与终点 控制的物质基础质量控制研究控制的物质基础质量控制研究 （药学研究）的科学与规范性（药学研究）的科学与规范性原料药的制备工艺研究原料药的制备工艺研究原料药的结构确证研
3、究原料药的结构确证研究剂型的选择和处方工艺的研究剂型的选择和处方工艺的研究质量研究质量研究 稳定性研究稳定性研究包材的选择研究包材的选择研究质量标准的建立与修订质量标准的建立与修订药学药学 研究研究 主要主要 内容内容4 4国家药品审评中心国家药品审评中心科学与规范的药学研究的目的：科学与规范的药学研究的目的：是是药物安全性与有效性研究的基础。药物安全性与有效性研究的基础。为确定可行的生产工艺、制定相应的为确定可行的生产工艺、制定相应的 操作规范提供试验依据。操作规范提供试验依据。为制定科学、可行的质量标准提供试为制定科学、可行的质量标准提供试 验依据。验依据。5 5国家药品审评中心国家药品审
4、评中心3 3、质量研究是药学研究的核心、质量研究是药学研究的核心质量研究原料药制备工艺结构确证制剂处方工艺质量标准稳定性研究6 6国家药品审评中心国家药品审评中心化合物的结构特征、理化性质、制备工化合物的结构特征、理化性质、制备工 艺、剂型特点决定了质量研究的内容，并艺、剂型特点决定了质量研究的内容，并 提供相应的信息。提供相应的信息。质量研究为完善制备工艺、选择剂型提质量研究为完善制备工艺、选择剂型提 供依据，并提练出科学、可行的质量标准供依据，并提练出科学、可行的质量标准 。稳定性研究在提示药物包材和贮存条件稳定性研究在提示药物包材和贮存条件 的同时，验证分析方法的可行性。的同时，验证分析
5、方法的可行性。结构确证结构确证 制备工艺制备工艺 包材选择包材选择 稳定性研究稳定性研究质量研究质量研究质量标准质量标准7 7国家药品审评中心国家药品审评中心4 4、遵循药物质量控制研究的基、遵循药物质量控制研究的基 本原则是保证其研究科学规范的唯本原则是保证其研究科学规范的唯 一途径。一途径。基本原则的内容均包含于此次基本原则的内容均包含于此次 讲习中。讲习中。不同注册分类的药物，其质量不同注册分类的药物，其质量 控制研究的基本原则是一致的。但控制研究的基本原则是一致的。但 是，由于认知程度的差异，使得研是，由于认知程度的差异，使得研 究工作有所侧重。究工作有所侧重。8 8国家药品审评中心国
6、家药品审评中心二、质量研究的一般原则二、质量研究的一般原则 和评价要点和评价要点9 9国家药品审评中心国家药品审评中心（一）质量研究的一般原则（一）质量研究的一般原则研究的思路研究的思路质量研究用样品要求质量研究用样品要求确定质量研究的内容确定质量研究的内容分析方法的选择与验证分析方法的选择与验证质量质量对比研究的意义对比研究的意义质量研究的阶段性和系统性质量研究的阶段性和系统性1010国家药品审评中心国家药品审评中心1 1、 批次要求：批次要求：至少三批样品。至少三批样品。2 2、样品的代表性：、样品的代表性：制备工艺和质量应相制备工艺和质量应相对稳定。根据其对应的研究阶段，采用相应阶对稳定
7、。根据其对应的研究阶段，采用相应阶 段具有代表性的样品。段具有代表性的样品。3 3、注意样品的系统性：、注意样品的系统性：小试、中试、小试、中试、工业化生产。工业化生产。4 4、对照品（标准品）：、对照品（标准品）：溯源，制备、溯源，制备、标化及适用范围标化及适用范围。质量研究用样品的要求质量研究用样品的要求1111国家药品审评中心国家药品审评中心1 1、确定质量研究内容一般应考虑如、确定质量研究内容一般应考虑如 下几方面的要素：下几方面的要素：化合物的结构特征、理化性质化合物的结构特征、理化性质化合物的制备工艺化合物的制备工艺剂型特点剂型特点处方与工艺处方与工艺临床应用临床应用参考文献的综合
8、分析（如同品种或同参考文献的综合分析（如同品种或同 类品种的国内外药典、标准的收载情况等）类品种的国内外药典、标准的收载情况等）质量研究内容的确定质量研究内容的确定1212国家药品审评中心国家药品审评中心2 2、原料药质量研究的一般内容、原料药质量研究的一般内容原料药的质量研究内容，应在确证原料药的质量研究内容，应在确证化学结构或组份的基础上，根据其制化学结构或组份的基础上，根据其制 备工艺确定。备工艺确定。其研究项目一般包括性状、鉴别、其研究项目一般包括性状、鉴别、检查和含量测定等几个方面。检查和含量测定等几个方面。质量研究内容的确定质量研究内容的确定1313国家药品审评中心国家药品审评中心
9、（1 1）性状（理化常数）性状（理化常数）外观、色泽、臭、味、结晶性等外观、色泽、臭、味、结晶性等溶解度溶解度熔点或熔距熔点或熔距旋光度或比旋度旋光度或比旋度吸收系数吸收系数其他：相对密度、凝点、馏程、折光率、黏度、其他：相对密度、凝点、馏程、折光率、黏度、碘值、酸值、皂化值、羟值等。碘值、酸值、皂化值、羟值等。质量研究内容的确定质量研究内容的确定1414国家药品审评中心国家药品审评中心（2 2）鉴别鉴别鉴别的目的是确定被测物为目标化合物，鉴别的目的是确定被测物为目标化合物，而不是其它物质。而不是其它物质。原料药的鉴别试验要求采用专属性强，灵原料药的鉴别试验要求采用专属性强，灵敏度高、重复性好
10、，操作简便的方法。通常采敏度高、重复性好，操作简便的方法。通常采 用用2 2种以上不同类的方法进行研究，从不同的种以上不同类的方法进行研究，从不同的 角度来验证目标化合物。角度来验证目标化合物。常用的方法：化学法、色谱法、光谱法常用的方法：化学法、色谱法、光谱法质量研究内容的确定质量研究内容的确定1515国家药品审评中心国家药品审评中心（3 3）检查检查杂质（无机杂质、有机杂质、溶剂残留）杂质（无机杂质、有机杂质、溶剂残留）晶型、粒度晶型、粒度溶液的澄清度与颜色、溶液的酸碱度溶液的澄清度与颜色、溶液的酸碱度干燥失重和水分、结晶溶剂干燥失重和水分、结晶溶剂其它：根据研制产品的具体情况，以及工艺和
11、储藏其它：根据研制产品的具体情况，以及工艺和储藏过程中发生的变化，有针对性地设置检查研究项目。过程中发生的变化，有针对性地设置检查研究项目。 如聚合物药物的平均分子量等；抗生素类药物或供注如聚合物药物的平均分子量等；抗生素类药物或供注 射用的原料药（无菌粉末直接分装），必要时检查异射用的原料药（无菌粉末直接分装），必要时检查异 常毒性、细菌内毒素或热原、降压物质、无菌等；配常毒性、细菌内毒素或热原、降压物质、无菌等；配 伍实验。伍实验。质量研究内容的确定质量研究内容的确定1616国家药品审评中心国家药品审评中心（4 4）含量（效价）测定含量（效价）测定含量测定：用理化方法测定药物含含量测定：用
12、理化方法测定药物含量。量。效价测定：以生物学或酶化学方法测效价测定：以生物学或酶化学方法测定药物的效价。定药物的效价。通常选择两种不同类型的方法，进行通常选择两种不同类型的方法，进行比较研究。比较研究。质量研究内容的确定质量研究内容的确定1717国家药品审评中心国家药品审评中心3 3、制剂质量研究的一般内容、制剂质量研究的一般内容药物制剂的质量研究内容，应在其原药物制剂的质量研究内容，应在其原料药质量研究的基础上，结合剂型特点、料药质量研究的基础上，结合剂型特点、 制剂的处方工艺、以及临床使用方法确定制剂的处方工艺、以及临床使用方法确定 。制剂的研究项目一般亦包括性状、鉴制剂的研究项目一般亦包
13、括性状、鉴别、检查和含量测定等几个方面。别、检查和含量测定等几个方面。质量研究内容的确定质量研究内容的确定1818国家药品审评中心国家药品审评中心（1 1）性状：性状：制剂的外观、色泽，或内容物制剂的外观、色泽，或内容物的外观和色泽。的外观和色泽。（2 2）鉴别：鉴别：源于原料药项下的内容，应注源于原料药项下的内容，应注意辅料干扰。意辅料干扰。质量研究内容的确定质量研究内容的确定1919国家药品审评中心国家药品审评中心（3 3）检查：检查：根据原料药的研究项目：有关物质、异构根据原料药的研究项目：有关物质、异构 体、聚合物等。体、聚合物等。根据制剂的处方工艺：可能的降解物、辅根据制剂的处方工艺
14、：可能的降解物、辅料的干扰、辅料本身等。料的干扰、辅料本身等。根据制剂通则的内容：与剂型相关的质量根据制剂通则的内容：与剂型相关的质量要素。要素。临床使用的方法：配伍实验。临床使用的方法：配伍实验。 质量研究内容的确定质量研究内容的确定2020国家药品审评中心国家药品审评中心一般有如下几点（不同剂型的综合）一般有如下几点（不同剂型的综合）含量均匀度含量均匀度溶出度、释放度、脆碎度溶出度、释放度、脆碎度杂质、溶剂残留杂质、溶剂残留pHpH值、颜色、澄明度（可见异物）值、颜色、澄明度（可见异物）异常毒性、升压物质、降压物质异常毒性、升压物质、降压物质其他：静脉注射剂，若处方中加有抗氧剂其他：静脉注
15、射剂，若处方中加有抗氧剂 、抑菌剂、稳定剂和增溶剂等；眼用制剂处方、抑菌剂、稳定剂和增溶剂等；眼用制剂处方 中加有防腐剂等；口服溶液剂、埋植剂和黏膜中加有防腐剂等；口服溶液剂、埋植剂和黏膜 给药制剂等处方中加入影响产品安全性和有效给药制剂等处方中加入影响产品安全性和有效 性的辅料时，应视具体情况进行定量研究。性的辅料时，应视具体情况进行定量研究。质量研究内容的确定质量研究内容的确定2121国家药品审评中心国家药品审评中心（4 4）含量（效价）测定含量（效价）测定结合原料药的含量结合原料药的含量（效价）（效价）测定方测定方法、以及剂型的特点与适用性选择方法法、以及剂型的特点与适用性选择方法 进行
16、研究。进行研究。充分考虑辅料的影响。充分考虑辅料的影响。质量研究内容的确定质量研究内容的确定2222国家药品审评中心国家药品审评中心4 4、减少研究项目应有充分的依据、减少研究项目应有充分的依据如：仅参考相关质量标准确定如：仅参考相关质量标准确定 研究项目，会导致研究内容的不全研究项目，会导致研究内容的不全 。质量研究内容的确定质量研究内容的确定2323国家药品审评中心国家药品审评中心分析方法的选择与验证分析方法的选择与验证1 1、如何选择方法：、如何选择方法：注意其目的。注意其目的。选择的依据：理论依据、文献依据、选择的依据：理论依据、文献依据、 试验依据。试验依据。注意方法的互补性与对比性。注意方法的互补性与对比性。注意方法的注意方法的科学性科学性、可行性和实用性可行性和实用性 的统一。的统一。2424国家药品审评中心国家药品审评中心2 2、方法的验证保证方法的有效性、方法的验证保证方法的有效性验证的目的
