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1、如何防护抗结核药物所致肝损伤如何防护抗结核药物所致肝损伤一、抗结核药物所致DILI的定义 抗结核药所致DILI是指在使用抗结核药过程中， 由于药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性损伤或肝脏 对药物及其代谢产物的变态反应所致病理过程。 血清生化检测显示：ALT2倍正常值上限(ULN)或结合 胆红素2倍ULN；或天冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸 酶(ALP)和总胆红素同时升高，且至少1项2倍ULN。结核病学分会. 抗结核药所致药物性肝损伤诊断与处理专家建议 J. 中华 结核和呼吸杂志, 2013, 10(36): 732-735.抗结核药所致DILI是指在使用抗结核药过程中，由于药物或其代谢产物引起
2、的肝细胞毒性损伤或肝脏对药物及其代谢产物的变态反应所致病理过程。血清生化检测标准：ALT2倍正常值上限(ULN);或结合胆红素2倍ULN;或AST、ALP和TBIL同时升高,且至少1项2倍ULN.n n 抗结核药物最常见的不良反应为药物性肝损伤，我国的抗结核药物最常见的不良反应为药物性肝损伤，我国的发病率在发病率在8%8%30%30%。抗结核药物所致。抗结核药物所致DILIDILI发生率较高发生率较高的有异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、利福布汀、利福喷丁的有异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、利福布汀、利福喷丁、丙硫异烟肼和对氨基水杨酸钠、丙硫异烟肼和对氨基水杨酸钠，较低的有，较低的有氟喹诺酮类、乙胺丁醇、氯
3、法齐明、克拉氟喹诺酮类、乙胺丁醇、氯法齐明、克拉霉素和阿莫西林霉素和阿莫西林/ /克拉维酸钾等。克拉维酸钾等。二、药物性肝损伤的发病率顾瑾, 肖和平. 抗结核药所致肝损伤防治的研究进展 J. 中华结核和呼吸杂志, 2013, 10(36): 767-769.三、抗结核药物所致DILI的发生机制肝脏是大多数药物生物化学转化代谢的场所，也是肝脏是大多数药物生物化学转化代谢的场所，也是 药物及其代谢产物损伤的靶器官。药物及其代谢产物损伤的靶器官。DILIDILI的主要机制有：的主要机制有：（1 1）药物及其中间代谢产物对肝脏有）药物及其中间代谢产物对肝脏有直接毒性作用直接毒性作用， 此类为浓度依赖性
4、的此类为浓度依赖性的DILIDILI，可以预测。，可以预测。（2 2）机体对药物的不可预测的特异质反应，占大多数）机体对药物的不可预测的特异质反应，占大多数 ，没有明显的药物，没有明显的药物- -剂量关系，在实验室动物模型中不剂量关系，在实验室动物模型中不易复制，其发生机制可分为易复制，其发生机制可分为过敏特异质过敏特异质和和代谢特异质代谢特异质 。（3 3）此外，）此外，氧化应激机制氧化应激机制也在也在DILIDILI的发生中起较大作的发生中起较大作用。用。异烟肼引起肝损伤的机制：水解 自由基三、抗结核药物所致DILI的发生机制吡嗪酰胺1、剂量依赖性的肝损伤2、与异烟肼有相似的分子结构，可能
5、有相同的肝损伤机制3、可能会诱导超敏反应导致肝损伤。利福平利福平主要经胆汁排泄，其在肝细胞内干扰胆红质和葡萄糖醛酸的结合，并与胆红素发生竞争性排泄，使血中非结合性和结合性胆红素升高，引起胆汁淤积性肝损害。利福平也可引起IV 型超敏反应进而引发肝脏损伤（伴随肾功能不全）三、抗结核药物所致DILI的发生机制冯婉玉. 解读美国胸腔协会对抗结核病治疗产生肝毒性的最新指南J. 国外医药抗生素分册 , 2007, 28(2).Chalasani N P, Hayashi P H, Bonkovsky H L, et al. ACG Clinical Guideline: The Diagnosis and
6、 Management of Idiosyncratic Drug-Induced Liver InjuryJ. The American journal of gastroenterology, 2014, 109(7): 950-966.肝酶异常全面病史以及药物、中药和 膳食补充剂的全面回顾计算R值 R=血清(ALT/ALT ULN)(ALP/ALP ULN)R5(肝细胞型)2R5(混合型)R2(胆汁淤积型)病毒性肝炎血清学、自身免疫性肝炎 血清学、腹部影像学、胆道造影、 肝活检、EB病毒及巨细胞病毒 等临床检测 临床医师Roussel Uclaf Causality (RUCAM)评分表
7、对保肝药的选择提供建议临床药师四、抗结核药所致DILl的诊断高旭东. 药物性肝损伤诊断评分系统的比较及应用体会J. 中日 友好医院学报, 2011, 25(5): 259-262.五、抗结核治疗相关的DILI的处理 1治疗前应综合评估患者的结核病病情、肝损伤程度、相关 危险因素及全身状况等。 2仅ALT3倍ULN，无明显症状，无黄疸，可在密切观察下 保肝治疗，并酌情停用肝损伤发生频率高的抗结核药物。 3ALT3倍ULN，或总胆红素2倍ULN，应停用肝损伤发生 频率高的抗结核药物，保肝治疗，密切观察。 4ALT5倍ULN，或ALT3倍ULN伴有黄疸、恶心、呕吐、 乏力等症状，或总胆红索3倍ULN
8、，应立即停用所有抗结核药 物，积极保肝治疗，严重肝损伤患者应住院采取综合治疗措施 ，有肝功能衰竭表现时应积极采取抢救措施。分类药品名称一般处理一般处理休息、营养支持、维持水和电解质及热量平衡 等保肝治疗保肝治疗还原型谷胱甘肽、甘草酸制剂、水飞蓟素、双 环醇、硫普罗宁、必须的磷脂、葡醛内酯降低胆红素降低胆红素腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸、茴三硫降酶治疗降酶治疗联苯双酯、双环醇 改善肝细胞改善肝细胞 能量代谢能量代谢腺苷三磷酸、辅酶A、肌苷和维生素类（非脂 溶性） 促肝细胞生促肝细胞生 长长促肝细胞生长素糖皮质激素糖皮质激素主要用于治疗过敏症状 中药制剂中药制剂茵栀黄颗粒、中草药等治疗药物性肝损伤的药物
9、：保肝治疗： (1)还原型谷胱甘肽：还原型谷胱甘肽主要在肝脏合成，广泛分布于各组织器 官，它与体内过氧化物和自由基结合，具有对抗氧化剂破坏巯基及脏器 、保护细胞中含巯基的蛋白和酶的作用；(2)甘草酸制剂：主要包括甘草酸二铵和异甘草酸镁，该类药物以对抗各类肝 脏炎症著称，兼有保护肝细胞膜及改善肝功能的作用，临床广泛应用于 各类肝炎的预防和治疗；(3)水飞蓟素制剂：具有抗脂质过氧化、清除自由基、维持细胞膜稳定性和促 进肝细胞再生等作用；(4) 硫普罗宁：该药为含活性巯基的甘氨酸衍生物，是新型代谢改善解毒剂 ，具有较强的防治四氯化碳、乙醇及氨基半乳糖所致急性肝损伤，抑制 过氧化物产生，保护肝线粒体结
10、构并改善其功能的作用； (5)葡醛内酯：具有保护肝脏及解毒作用，与含有羟基或羧基的毒物结合，形 成低毒或无毒结合物由尿排出。降低胆红素：(1)腺苷蛋氨酸：具有调节肝脏细胞膜流动性，促进解毒过程中硫化产物合成 的作用；(2)熊去氧胆酸：具有稳定细胞膜、免疫抑制和保护线粒体的作用，同时有明 显的利胆作用，增加胆汁引流；降酶治疗：对于血清转氨酶水平较高，且有因转氨酶升高而出现乏力、食欲不振、 恶心和呕吐等胃肠道症状者，可在保肝治疗的基础上适当和短期使用降酶 药物。代表药物有联苯双酯，该药为五味子丙素的中间体，能减轻因四氯 化碳及硫代乙酰胺引起的血清ALT升高，该药近期降低ALT作用较为肯定 ，但用药
11、后转氨酶水平下降并不能反映肝细胞损害的减轻，甚至会因为转 氨酶的复常而掩盖肝细胞的严重损伤。因此，对于进行抗结核治疗的患者 ，无论是出于预防还是治疗DILI的目的，均应严格掌握降酶药物的适应症 和使用时间。改善肝细胞能量代谢：腺苷三磷酸、辅酶A、肌苷和维生素类等可通过 改善肝细胞能量代谢，在一定程度上起到保护肝细胞的作用，也可以 适当使用维生素B等。脂溶性维生素的剂量较大时可能加重肝脏负担 ，一般不建议使用。促肝细胞生长和肝功能替代疗法：促肝细胞生长素可刺激正常肝细胞 DNA合成，促进肝细胞再生，可用于亚急性重型肝炎的辅助治疗。重 症DILl患者可用人工肝支持疗法或人工肾治疗，必要时进行肝移植
12、。糖皮质激素的应用：抗结核药物可发生过敏反应，出现发热、药物性皮 疹、剥脱性皮炎、流感样症候群和过敏性休克等症状，同时并发DILI ，此时患者的过敏反应较为严重，除立即停用所有抗结核药物外，还 可给予糖皮质激素治疗。中草药：中国传统医学对急慢性肝病的治疗有独到之处，许多方剂有一 定效果。六、抗结核的后续治疗美国胸科学会指南：37d ALT下降2ULN利福平联用或不联用乙胺丁醇肝功指标肝功指标停药调整+异烟肼英国胸科学会指南：肝功恢 复正常异烟肼 4天内 100300mg/d利福平4天内 150450mg/d吡嗪酰胺4天内 5001500mg/d（第17天） （第814天） （第15天）n 国内
13、专家建议：对于ALT升高伴有总胆红素升高或黄疸等症状的患 者：ALT3ULN且 总胆红素2ULN乙胺丁醇、 链霉素、阿米卡星、 氟喹诺酮类（肝功好转） +异烟肼肝功正常根据病情考虑加或不加 利福喷丁或吡嗪酰胺结核病学分会. 抗结核药所致药物性肝损伤诊断与处理专家建议 J. 中华结核 和呼吸杂志, 2013, 10(36): 732-735.目前尚无高质量的RCT试验或循证医学证据 n 1、国外在抗结核治疗时，极少见预防性使用保肝药 n 2、 国内报道结果不一（建议在高危因素中使用保肝类药物） 对于以下六类高危人群可适当预防性使用保肝药物。1.有基础肝病患者；2.营养不良者；3.复治结核病患者；4.老年患者；5.有DILI病史、药物过敏史或过敏性疾病史的患者；6.其他人群：低体重、肾功能不全、酗酒、播散性结核病患者七、预防性使用保肝药物的人群缪晓辉. 如何防护抗结核药所致肝损伤J. 中华结核和呼吸杂志, 2013, 36(010): 729-731.谢 谢！Page 18
