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1、小细胞肺癌治疗进展赵家美 简红 王慧敏 廖美琳上海市胸科医院SCLC在肺癌中的特点中国发病率略低于北美（9.5-18%; 20- 25%）发病和吸烟量、职业接触史有关 恶性程度高、预后恶劣、病程发展迅速 典型全身性疾病全身性治疗 Myc基因家族为其主要分子生物学表现非内分泌性内分泌肿瘤小细胞肺癌在肺癌中的比率各国家报道不一l美国癌症研究院 18%l欧洲 20-25%l我国港台地区 14%l大陆地区 10-15%小细胞肺癌（SCLC）10-25%SCLC：生长迅速，转移快，恶性度高，易早期转移平均自然生存期仅3-6月预后差SCLC治疗的历史发展60年代前： 手术60年代： 不可手术，化疗70年代
2、： 化疗+辅助放疗，手术仍持否定手术+化疗（后期）化疗RR：40-50%80年代： 化疗+手术+化疗建立多学科治疗模式化疗RR：60-90%一、SCLC有关治疗的临床、生物学特点恶性度最高，治疗需“强”发展最快，倍增时间（TD）短75.9天 90%SCLC诊断时已有胸内器官、组织侵犯、淋巴道、远道转移， 局限期：3040%，广泛期；60-70%治疗要争速度，抢跑道，打主动仗，步步紧跟小细胞肺癌诊断时胸外受累情况百分比（% ）骨19-38肝17-34骨髓17-25脑0-14远道淋巴结7-25软组织3-113. 临床分期重要：指导治疗，判断预后1973 VASOG（退伍军人外科管理小组）LD：同侧
3、肺、肺门 、纵隔、锁骨上淋巴结，同侧胸水、对侧纵隔淋巴结ED：超出上述范围，心包积液、双侧胸腔积液1989 IASLC（国际肺癌协会）LD：同上+对侧锁骨上淋巴结 ED：超出上述范围1989 JosephI 、II、III期同NSCLCIIIA 有胸水，但未找到癌细胞IIIB 心包积液、心包侵犯IVA T、N+M1-2IVB T、N+M3M1 一个转移M2 腹腔外转移M3 多脏器转移Mountain TNM 同NSCLCI期 ： a T1N0M0b T2N0M0II期； a T1N1M0b T2N1M0， T3N0M0III期： a T3N1M0， T1-3N2M0b 任何TN3M0， T4任
4、何NM0IV期； 任何T、任何N、M1小细胞肺癌分期程序l完整的病史和体格检查l胸部X-线片和胸部CTl气管镜检查l腹部B超或腹部CTl全身骨同位素扫描l脑CTl单侧或双侧骨髓穿刺l肿瘤标志物：NSE、CEA、LDH、AKP等 4. 化疗敏感RR：60-90% CR：30-40%，局限期可能治愈化疗剂量：足、强不足量： 耐药细胞株形成，复发5. 典型的全身性疾病全身治疗为主，化疗是SCLC治疗的基石，适用于各期SCLC6. 多学科治疗在SCLC中的发展已成为肺癌治疗的一种模式7. SCLC分子生物学表达和化、放疗敏感性相关SCLC常见的分子和基因异常基因 基因 突变 频率Myc DNA扩增、过
5、度表达 10-14%C- mycN- myc L- myc 3p(FHIT) 缺失 90%Rb 缺失、磷酸化 90%p53 缺失、点突变、过度表达 80% K-ras、Her-b2/neu、Bcl-2癌基因与小细胞肺癌无 关C-myc：放疗抵抗性，复合型，生长快myc N-myc: 化疗不敏感，浸润性强L-myc: 有无转移，术后预后有关 P53 恶性程度、病期、发展8.小细胞肺癌的神经内分泌属性神经内分泌肿瘤，起源于Kulchitsky细胞合成、贮存、分泌神经胺类、神经肽类5-HT、ACTH、降钙素、抗利尿激素、 催乳素、蟾皮肽等监测病情发展Cushings 生存期短化疗能改善旁癌综合征，但
6、对神经系统综合征无效9. SCLC的亚型和治疗预后有关纯型 化疗效果好复合型（混有大细胞、鳞、腺型）化疗疗效差10. 异质性存在复发纯SCLC 35%转型，成为NSCLC 或混有NSCLC的肿瘤耐药性，化疗方案也相应改变11.小细胞肺癌的预后l宿主因素一般状况 KPS（能自由活动预后好）性别（女性预后好）l肿瘤因素期别（局限期好于广泛期）局限期：无纵隔或锁骨上淋巴结转移和无胸水预后好广泛期：转移器官少、无肝或脑转移预后好l肿瘤标志物乳酸脱氢酶和碱性磷酸酶增高预后差l分子生物学因素Myc、P53二、化疗是各期SCLC必要的治疗手段，与NSCLC相比，化疗起主导作用（一）SCLC目前化疗特点1.
7、2-3个药物联合化疗已广泛应用2. 化疗药物同时应用优于序贯应用3. 剂量要足4. 短间歇、序贯性强5. 强化剂量优于标准剂量6. 周期性交替方案优于单一方案7. 综合其他疗法（二）化疗适应征适用于各期SCLC1. 术前化疗II期、部分IIIa期缩小病变范围、降期提高手术全部切除率控制微转移 推迟复发和转移癌细胞活力 减少术后播散表1、 IIIa期SCLC化疗结合手术的5年生存率年份 作者 病例数 期(%) 期(%) IIIa期(%) 全部(%)1982 Shields 132 23-26 9-31 3.61987 Liao 80 91.7 53.4 27 36.31991 Shepherd
8、119 51 20 19 392. 术后、放疗后 + 化疗包括I期，消灭残存的癌组织，提高长期生存率3. III期、IV期4. 治疗后复发或转移（三）SCLC有效化疗药物1. SCLC常用化疗药物药名 缓解率(%) 剂量和用法 主要不良反应IFO 50 1.2g/M2 (v)gtt, d1-5 膀胱出血Mesna 400mg(v) tid 5 骨髓抑制Vumon 50 100mg(v)gtt, d1-4 骨髓抑制CBP 40 350-400mg/M2 (v)gtt, d1 骨髓抑制明显Vp16 50-60 120mg /M2 (v)gtt, d1-5 脱发100mg qd1421, PO 骨髓
9、抑制VCR 35 1mg /M2 (v)，d1,d8 神经毒性，便秘药名 缓解率 剂量和用法 主要不良反应VDS 30 2.5-3mg/M2 (v)gtt 骨髓抑制d1, d8 神经毒性NVB 30-45 25-30mg (v)gtt 骨髓抑制明显 d1, d8, 神经毒性MTX 35 25-30mg/M2 (v) d1, d4 黏膜炎,骨髓抑制或(m), d8, d11 胃肠道反应 ADM 30 50mg/M2 (v)gtt, d1 心脏毒性，脱发DDP 15 90-100 mg/M2 (v)gtt 恶心、呕吐d1或分2天, 水化，利尿 听觉和肾损害2. SCLC有效的新化疗药物SCLC新药
10、的筛选要求：单药RR30%（1）喜树碱及其衍生物拓朴异构酶I抑制剂CPT-11：100-125mg/M2/周3次后期腹泻RR：初治 4757%，复治 1541%Topotecan：1.5-2mg/ M2/天5天RR：初治 3339%，复治 1238%（2）紫杉醇类：抗有丝分裂药泰素（Taxol）： 135-250mg/M2 泰素帝（Taxotere）：75-100mg/M2过敏反应（3）健择，GEM抗代谢药物，结构类似Ara-CGEM：1000-1250mg/M2/周2-3次d1,d8,d15毒性低，尤其血液毒性表2、SCLC新药的单药缓解率、毒副反应、用法药名 RR 毒副反应 剂量及用法初治
11、 复治泰素 34-68 - 过敏、心脏、神经系 135-250mg/M2,d1泰素帝 28 18-28 过敏、心脏、神经系 75-100mg/M2 ,d1健择 26-30 27 血像毒性反应低 1000-1250mg/M2 /周3 次 CPT-11 47-57 15-41 中性白细胞降低、后期腹泻 100-125mg/M2/周3 次 Topotecan 33-39 12-38 白细胞、血小板、红细胞降低 1.5-2mg/ M2/天5 天 诺维本 27 13-27 神经炎、中性白细胞降低、静脉炎 25-30mg/M2/周2 次（四）SCLC有效化疗联合方案联合用药倾向于和铂类同用表3. SCLC有效化疗联合方案联合方案 缓解率（%） 备注CAOCTX 1g/M2, d1ADM 40-50mg /M2, d1 60-70 不良反应 少VCR 1mg /M2, d1 IAOIFO 1.2 g/M2, d1-5ADM 40-50mg /M2, d1 78 Mesna与IFO合 用VCR 1mg /M2, d1联合方案 缓解率（%） 备注IVPIFO 1.2 g/
