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1、 第四十六章 抗恶性肿瘤药第一节 抗肿瘤药的药理学基础恶性肿瘤是目前世界上死亡率较高,危害 性较大的一种常见病.虽然它的病因,发病原 理尚未完全清楚,但采用手术,放射,药物,免 疫疗法,它们或多或少能够起到缓解和延长 生命的作用.目前对恶性肿瘤的治疗已从姑息治 疗向根治过渡一 细胞增殖动力学简介1 增殖周期(细胞从一次分裂结束起到下一 次细胞分裂完成止叫细胞的增殖周期).(一)根据细胞生长繁殖的特点,肿瘤细胞可分为二类 细 胞群增殖细胞群 增殖周期的各期细胞,能够周而复 始地进行增生繁殖,使肿瘤不断增大,称为增殖细 胞群.增长迅速的肿瘤,其生长比率(GF)较大,对药物敏感 ;增长缓慢的肿瘤,其
2、生长比率(GF)较少,对药物不 敏感. .非增殖细胞群; 指的是静止期细胞,无 增殖力细胞(已分化细胞)和死亡细胞 等三部分. 静止(G0)期细胞:指暂不增殖的后备 细胞,它是肿瘤复发的根源,对药物不 敏感.2 增殖周期中的细胞分期在增殖周期细胞群生长繁殖的过程中,可以发生 一系列的生物化学和生物学的变化.根据这一变化 又可将此期细胞分成为四期:G1：DNA合成前期 合成DNA的准备时期.S： DNA合成期 DNA复制的时期G2：DNA合成后期 为有丝分裂作准备M： 有丝分裂期 细胞一分为二3 细胞周期的调控因素正性调节 蛋白质 p53 Rb等基因 负性调节 周期素/cdks D D+E 周期
3、素/cdks A 周期素/cdks B G1 S (DNA合成) G2 M(有丝分裂)检查点1 检查点24 细胞凋亡体内细胞在特定的细胞外 信号的诱导下，其死亡途径被 激活，于是在有关基因的调控 下发生死亡，细胞的这种死亡 方式称为程序性死亡（PCD)， 又称细胞凋亡（apoptosis)细胞凋亡与肿瘤相关性细胞凋亡与肿瘤相关性 细胞的生存基因和自杀基因表达的平衡结果， 决定着细胞的命运和细胞的死亡期限。一旦细胞 的增殖或细胞凋亡发生异常，均可导致细胞的恶 性转化。癌基因、原癌基因和抑癌基因是决定或调节 细胞生存或细胞凋亡的重要因素。细胞凋亡信号 传递系统的紊乱也影响细胞死亡的过程。bcl-2
4、能广泛地抑制细胞凋亡,其高 表达与多种肿瘤有关。免疫组化显示 bcl-2 基因产物在人前列腺癌、胃肠肿 瘤等肿瘤组织中的表达水平高于邻近组 织。体外实验表明：细胞周期阻滞剂和 DNA复制阻滞剂均可诱发肿瘤细胞发生明显凋亡。APO-1 抗原分子在转化的淋巴 瘤 白血病细胞株上呈高表达，用抗APO-1抗 体 处理后，可使淋巴瘤白血病细胞凋亡， 而 其它细胞不发生凋亡。观点：肿瘤细胞可能起源于本应走向 凋亡而未能发生正常凋亡的细胞。 （1）“凋亡细胞”的继续生存直接影响到 细胞数目的持续增长。（2）本应凋亡的细胞如未按时凋亡，则这种“老化”细胞的染色体会不稳定、基因易突变，对致癌物的易感性升高，从而
5、增加了恶变概率。癌前病变和肿瘤往往是细胞增殖与凋亡 关系失调可表现为： （1）细胞增殖力加强细胞凋亡受抑； （2）增殖无明显加强，但凋亡却明显抑制； （3）增殖和凋亡都增强，但增殖凋亡， 细胞数不断上升。其它与肿瘤发生相关的因素细胞增殖失控与端粒酶*细胞分化侵袭和转移肿瘤抑制基因的失活原癌基因的激活(c-fos;IL-2;c-myc)，随着对端粒分子组成结构的阐明，端粒随着对端粒分子组成结构的阐明，端粒 对维护染色体完整性的功能已不是一个笼统对维护染色体完整性的功能已不是一个笼统 的概念。活跃在细胞中枢并当担着延续生命的概念。活跃在细胞中枢并当担着延续生命 重任的染色体重任的染色体DNADNA
6、其实面临的是一个其实面临的是一个“危机危机 四伏四伏”的境界，它对外要的境界，它对外要抵御核酸酶等各种抵御核酸酶等各种 因素袭击，因素袭击，对内则有一个难以对内则有一个难以“自圆其身自圆其身” 的所谓的所谓“末端复制问题末端复制问题”。端粒的功能端粒的功能染色体染色体DNADNA的末端复制问题的末端复制问题：3 35 55533RNARNA引物引物 3 3RNARNA引物水解引物水解即即DNADNA复制过程不能复制过程不能“ “自始至终自始至终“ “完整地复制整个线完整地复制整个线 性染色体，而是每次都在其性染色体，而是每次都在其55末端留下一个空缺未能填末端留下一个空缺未能填 补（即补（即R
7、NARNA引物降解），如果细胞没有办法添补这些空引物降解），如果细胞没有办法添补这些空 隙，染色体隙，染色体DNADNA将随着每一次的细胞分裂而不断缩短，将随着每一次的细胞分裂而不断缩短， 直至这种缺隙侵蚀到染色体的结构基因而使细胞消亡。直至这种缺隙侵蚀到染色体的结构基因而使细胞消亡。33 5555 33 RNARNA引物水解引物水解端粒端粒 染色体染色体DNA DNA 端粒端粒对外对外: : 抵御核酸酶等外界抵御核酸酶等外界 对内对内: : 染色体染色体DNADNA的的 因素的袭击因素的袭击 末端复制问题末端复制问题保护染色体结构和功能的完整性保护染色体结构和功能的完整性染色体染色体端粒的存
8、在正是扮演了一个卫士的角端粒的存在正是扮演了一个卫士的角 色，它就象是一个尽忠职守的色，它就象是一个尽忠职守的“ “生命卫生命卫 士士” ”，不但避免了外界因素的入侵，而，不但避免了外界因素的入侵，而 且在复制过程中，把基因组序列包裹且在复制过程中，把基因组序列包裹 在内部，以牺牲自身而避免染色体结在内部，以牺牲自身而避免染色体结 构基因被侵蚀，从而防止了遗传信息构基因被侵蚀，从而防止了遗传信息 的丢失，维护了染色体结构和功能的的丢失，维护了染色体结构和功能的 完整性。完整性。 端粒酶与细胞存亡端粒酶与细胞存亡端粒酶端粒酶 端粒端粒端粒酶催化端粒不断延长，从而抵消因染色体端粒酶催化端粒不断延长
9、，从而抵消因染色体 复制、细胞分裂导致的复制、细胞分裂导致的端粒端粒缩短，使得染色体缩短，使得染色体 DNADNA完好无损，细胞能够顺利地分裂繁殖。完好无损，细胞能够顺利地分裂繁殖。正常人体细胞缺乏端粒酶活性。正常人体细胞缺乏端粒酶活性。 与其他有端粒酶活性的生物体细胞相比与其他有端粒酶活性的生物体细胞相比, ,人人 体细胞具有很长的端粒。体细胞具有很长的端粒。 人的胚胎细胞具有明显可探测的端粒酶活性人的胚胎细胞具有明显可探测的端粒酶活性 。人的端粒与端粒酶人的端粒与端粒酶端粒端粒 染色体染色体DNA DNA 端粒端粒端粒酶端粒酶端粒酶端粒酶胚胚 胎胎 期期“人体细胞中端粒酶合成和延长端粒的作
10、用人体细胞中端粒酶合成和延长端粒的作用 是在胚系细胞中完成的，当胚胎发育完成以后是在胚系细胞中完成的，当胚胎发育完成以后 ，端粒酶活性就被抑制 。即在胚胎发育时期，端粒酶活性就被抑制 。即在胚胎发育时期 获得的端粒，应已足够维系人体的整个生命过获得的端粒，应已足够维系人体的整个生命过 程中因细胞分裂所致的端粒缩短。程中因细胞分裂所致的端粒缩短。所以，所以， 当人体出生以后，染色体端粒就象当人体出生以后，染色体端粒就象 是一个伴随着细胞分裂繁殖的是一个伴随着细胞分裂繁殖的“生命之钟生命之钟”， 它历数着细胞可分裂的次数同时也见证了细胞它历数着细胞可分裂的次数同时也见证了细胞 由旺盛地生长繁殖到走
11、向衰老死亡的整个生命由旺盛地生长繁殖到走向衰老死亡的整个生命 历程。历程。”细胞分裂细胞分裂细胞分裂细胞分裂细细 胞胞 衰衰 老老端粒酶端粒酶永永 生生 化化抗肿瘤靶抗肿瘤靶 点点* *二 抗恶性肿瘤药物的分类按是否具有周期特异性分类周期非特异性药周期特异性药*按作用机制分类干扰核酸生物合成的药物破坏DNA结构和功能的药物影响转录过程和组织RNA合成的药物影响蛋白质合成的药物影响体内激素平衡的药物*(一)周期非特异性药物对增殖周期各期,甚至对G0期都有作用,这 类药物多能与细胞现成的DNA结合,阻碍其功能, 其量效曲线呈指数性,其中氮芥,丝裂霉素选择 性低斜度很接近,其它烷化剂,抗生素选择性高
12、, 斜度差较大.这类药物因选择特异性不强,故为周期非特 异性药物 (1)烷化剂(氮芥、环磷酰、噻替派等) (2)抗生素(丝裂霉素、放射菌素D、博来霉素)(二)周期特异性药物 能够特异性的杀灭增殖周期中某一期 肿瘤细胞的药物,这期细胞的量效曲线 特点是:呈渐进线型 (1)作用于S期的药物：羟基脲、阿糖 胞苷、甲氨喋呤、巯基嘌呤、溶癌呤等.(5-FU) (2)作用于M期的药物:长春新碱、长春碱、秋水仙碱三 抗药性与多药耐药性 (一)产生抗药性的可能机制1 细胞对抗癌药物摄入减少或外排增加2 药物活化障碍3 药物在细胞内被灭活4 抗药靶酶量增加或药物作用之靶酶及受 体与药物的亲和力下降5 受损的DN
13、A修复加速6 细胞增加了生物代谢的替代途径(二)多药耐药的概念: 肿瘤细胞对某种抗 恶性肿瘤药产生抗药性的同时,对结构 不同、作用机制迥异的其他抗肿瘤药 亦产生交叉耐药性。(三)多药耐药逆转药的分类1 Ca2+通道阻滞药2 钙调蛋白抑制药3 环孢菌素及其衍生物4 激素类及抗激素类药5 蛋白激酶抑制药6 表面活性剂第二节 常用抗肿瘤药物 一 影响核酸生物合成的药物作用：因结构与叶酸、嘌呤碱、嘧啶 碱等类物质相似，可竞争性地与相应 的酶结合，干扰核酸中嘌呤、嘧啶及 其前体物的代谢，或以伪代谢物取代 相应的正常核苷酸，从而干扰DNA的 正常合成，阻止瘤细胞的分裂增殖（一） 二氢叶酸还原酶抑制药抑制二
14、氢叶酸还原酶。使FH2不能 转变为FH4，阻碍一碳单位的转移，影 响脱氧胸苷酸的合成；抑制嘌呤核苷酸 的合成甲氨蝶呤 应用主要用于儿童急性白血病和绒毛膜上皮 癌.对肝癌、头颈部癌、肢体癌亦有一定疗 效.不良反应胃肠粘膜损害,骨髓抑制,脱发,皮炎由于大量甲酰四氢叶酸能扭转甲 氨喋呤的作用和毒性,对机体可产生“ 援救”作用.因此,对肢体瘤,如骨肉瘤 可以采用动脉插管给药或增加剂量,并 加用甲酰四氢叶酸,“援救”则可提高 化疗指数,减少毒性。（二） 脱氧胸苷酸合成酶（TS）抑制 药（抗嘧啶类）活化后与TS结合，使其不能将脱 氧尿苷酸转变为脱氧胸苷酸；转化后 作为伪代谢物掺入mRNA,影响RNA的 转
15、录和蛋白质的合成。 氟尿嘧啶 替加氟 去氧氟尿苷应用对胃肠道癌(结肠癌、直肠癌、胃癌)、 乳腺癌效果较好,对卵巢癌、宫颈癌、绒毛 膜上皮癌、膀胱癌等也有效.不良反应胃肠道反应,骨髓抑制,脱发,共济失调等（三） 嘌呤类核苷酸互变抑制剂 巯嘌呤（6-巯基嘌呤/6-MP） 硫鸟嘌呤 其结构与次黄嘌呤和腺嘌呤相似,进 入体内以后可转变为硫代肌苷酸,阻止 肌苷酸变为腺苷酸和鸟苷酸,干扰嘌呤 代谢,阻碍DNA合成,对S期细胞最好.应用急性淋巴性白血病(儿童)；绒癌. （四） 腺苷脱氨酶（ADA）抑制药ADA催化细胞内的腺苷和脱氧腺苷进行不 可逆的脱氨基，从而控制细胞内的腺苷水平 。喷司他丁抑制了ADA的活性，结果使细胞 内脱氧腺苷和5-三磷酸脱氧腺苷(dATP)大 量积累，而dATP的积累可通过抑制核糖核 苷酸还原酶阻断DNA合成。【适应症】 毛细胞白血病(hairy cell leukemia，HCL)，这是FDA指定的适应症 。核苷酸还原酶dATP ADA喷司他丁（五） 核苷酸还原
