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1、第二十四章 血液及造血系统药理第一节 抗贫血药常见的贫血原因: 1.生成部位受损:再生障碍性贫血(治疗比较困难)。2. *生成原料缺乏:缺铁性贫血(铁剂治疗)3. *成熟因子缺乏:巨幼红细胞性贫血(叶酸和维生素B12治疗)4.生成调节异常:严重疾病引起的继发性贫 血铁+原卟啉-血红素+珠蛋白-血红蛋 白铁是构成血红蛋白、肌红蛋白、血红素酶 、金属黄素蛋白酶等不能缺少的成分。铁 缺乏，会引起小细胞低色素性贫血，即缺 铁性贫血，严重时也会影响儿童行为和学 习能力。硫酸亚铁(ferrous sulfate)、枸椽酸铁 铵(ferric ammonium citrate)和右旋糖 苷铁(iron de
2、xtran) 口服铁剂以亚铁形式在十二指肠和空 肠上段吸收。食物、血红蛋白、肌红蛋白中的铁， 以血红素分子形式最易吸收，也不受饮 食成分影响。非血红素铁和无机铁必须还原为Fe2+ 才能吸收，吸收很差，受饮食成分干扰 。体内过程 胃酸、维生素C、食物中果糖、半胱氨 酸等有助于铁的还原，可促进吸收。胃酸缺乏以及食物中高磷、高钙、鞣 酸等物质使铁沉淀，妨碍吸收。四环素等与铁络合，也不利铁吸收。治疗缺铁性贫血，疗效甚佳。硫酸亚铁吸收良好，价格也低，最常用 。枸椽酸铁铵为三价铁，吸收差，但可制 成糖浆供小儿应用。右旋糖酐铁供注射应用，仅限于少数严 重贫血而又不能口服者应用。 临临床应应用胃肠道有刺激性，
3、可引起恶心、腹痛、腹泻便秘，因铁与肠腔中硫化氢结合，减少了硫 化氢对肠壁的刺激作用小儿误服1g以上铁剂可引起急性中毒，表现 为坏死性胃肠炎症状，可有呕吐、腹痛、血 性腹泻，甚至休克、呼吸困难、死亡。急救 措施以磷酸盐或碳酸盐溶液洗胃，并以特殊 解毒剂去铁胺 不良反应 由蝶啶核、对氨苯甲酸及谷氨酸三部分 组成 。广泛存在于动、植物性食品中。叶酸(folic acid)食物中叶酸和叶酸制剂进人体内被还原和 甲基化为具有活性的5-甲基四氢叶酸(5- CH3H4PteGlu)。进入细胞后5-CH3H4PteGlu 作为甲基供给体使维生素B12转成甲基B12， 而自身变为H4PteGlu，后者能与多种一
4、碳单 位结合成四氢叶酸类辅酶，传递一碳单位， 参与体内多种生化代谢 药理作用用于各种原因所致巨幼红细胞性贫血。 与维生素B12合用效果更好。对于叶酸对抗剂甲氨蝶呤、乙胺嘧啶等 所致巨幼红细胞性贫血，由于二氢叶酸还 原酶被抑制，应用叶酸无效，需用甲酰四 氢叶酸钙(calcium leucovorin)治疗。对维生素B12缺乏所致“恶性贫血”，大 剂量叶酸治疗可纠正血象，但不能改善神 经症状。 临床应用为含钴复合物，广泛存在于动物 内脏、牛奶、蛋黄中。 维生素B12(vitamin B12)药理作用 维生素B12为细胞分裂和维 持神经组织髓鞘完整所必需。并参与 体内多种生化反应。维生素B12必须与
5、胃壁细胞分泌的 糖蛋白即“内因子”结合才能免受胃液 消化而进人空肠吸收。胃粘膜萎缩所 致“内因子”缺乏可影响维生素B12吸收 ，引起“恶性贫血”。 体内过程恶性贫血及巨幼红细胞性贫血神经系统疾病、肝病等辅助治疗。临床应用 第二节 促凝血药和抗凝血概述: 正常功能的实现前提数量及功能正常的血细胞+凝血、抗凝和纤 溶的动态平衡血液凝固是一个复杂的蛋白质水解活化 的连锁反应，最终使可溶性的纤维蛋白原变 成稳定、难溶的纤维蛋白，网罗血细胞而成 血凝块。参与的凝血因子包括:以罗马数字编号的 13个凝血因子和前激肽释放酶(Pre-K)、激 肽释放酶(Ka)、高分子激肽原( HMWK)、 血小板磷脂(PL或
6、PF3)等。反应过程见图。Blood Vessel InjuryIX IXaXI XIaX XaXII XIIaTissue InjuryTissue FactorTPLVIIa VIIaFibrinogenFribrin monomerFibrin polymerXIII内源性凝血系统外源性凝血系统Factors affected By HeparinVit. K dependent Factors Affected by Oral Anticoagulants 第一步： 凝血酶原激活物 的形成第二步： 凝血酶的形成纤维蛋白原转化为 纤维蛋白 蛋白质有限水解 “瀑布”样的反应链凝血过程 a
7、凝血酶原 凝血酶 纤维蛋白原 纤维蛋白凝血过程：三阶段 纤维蛋白原 凝血酶原 组织凝血激素 Ca2+ 前加速素 前转变素 抗血友病因子 血浆凝血激酶 Stuart-Prower因子 血浆凝血激酶前质 接触因子 纤维蛋白稳定因子前激肽释放酶、 高分子激肽原 血小板的磷脂凝血因子（blood clotting factors） 纤溶酶原-纤溶酶 纤维蛋白-纤维蛋白降解(溶栓、出血)一 促凝血药分类：u影响凝血因子的促凝血药：VitK; 凝血因子制剂u抗纤维蛋白溶解药：氨甲环/苯酸作用于血管的止血药：垂体后叶素 安特诺 新 中草药：三七等维生素K是具有甲萘醌结构的药物 。脂溶性的水溶性的VitK1存
8、在于植物苜蓿中，现可人工合成。 VitK2存在于腐败的鱼粉中，人体肠道的细菌可以合成。VitK3VitK4为人工合成维生素K药理作用维维生素K是肝脏合成凝血因子、 的辅酶，促进这这些因子的前体蛋白分子的谷氨 酸残基羧化，转变成具有活性的凝血因子 。这些因子上的谷氨酸残基必须在肝微粒体 酶系统羧化酶的作用下形成912个-羟谷氨 酸，才能使这些因子具有与Ca 2+结合的能力 ，并连接磷脂表面和调节蛋白，从而使这些因 子具有凝血活性。维维生素K缺乏，因子、 合成停留于前体状态态，凝血酶原时间时间 延长长，引起出血。维生素K的 氢醌型维生素K的 环氧化型维生素K临床应用n维维生素K缺乏引起的出血：如梗
9、阻性 黄疸、胆瘘、慢性腹泻所致出血，新 生儿及早产儿出血。n长期或大量使用香豆素类类、水杨杨酸类 药物等所致出血。n长长期应应用广谱谱抗生素：应应作适当补补充 ，以免维维生素K缺乏。维生素K不良反应毒性小VitK1静注过快：胸闷、出汗、颜面潮红 、血压下降，故静注速度不宜超过5 /min。大剂量VitK3：对早产儿、新生儿可引 起溶血性贫血、高胆红素血症、核黄疸 。先天性红细胞中缺乏葡萄糖-6-磷 酸脱氢酶者亦可引起溶血性贫血。氨甲苯酸（para-aminomethyl benzoic acid，PAMBA） 氨甲环酸（tranxamic acid，AMCHA ） 药理作用：l竞争性地阻抑纤溶
10、酶原与纤维 蛋白结合，并抑制其转变为纤溶 酶，保护纤维蛋白不被降解，产 生止血作用。结合的关键部位是： 纤维蛋白的赖氨酸残基。 此类药物的化学结构与赖氨酸相似， 故可竞争性的阻抑纤溶酶原与纤维蛋 白的结合，使之不能转变为纤溶酶临床应用：u纤纤溶亢进进所致出血：如肺、肝、脾 、前列腺、甲状腺、肾肾上腺等手术术 时时的异常出血。u血友病患者 ，遇有出血情况时，可 减少出血。u溶栓药（链激酶、尿激酶）过量引 起的出血。不良反应与应用注意： 1、过量可促进血栓形成：如诱发心肌 梗死。有血栓栓塞性疾病和血栓形成 倾向者禁用。 2、氨甲苯酸可引起视觉障碍。 3、禁用于蛛网膜下腔出血、肾功能不 良者。二 抗
11、凝血药抗凝血药(anticoagulants)是一类干 扰凝血因子，阻止血液凝固的药物， 主要用于血栓栓塞性疾病的预防与治 疗。分类凝血酶间接抑制药-肝素凝血酶直接抑制药-重组水蛭素维生素K拮抗药-华法林肝素（heparin） D葡糖醛酸和N-乙酰D葡糖胺残基交替排列 直链粘多糖 分子量为530 kDa，平均12 kDa 药用肝素由猪小肠粘膜和牛肺提取化学结构与来源基本结构作用特点:（1）口服无效（2）iv起效快（10min），作用时间短 （34h）。（3）体内、体外均有强大抗凝作用肝素-抗凝机制增强AT 活性肝素AT AT 凝血酶及因子、抗凝作用 激活灭活（失活 ）AT 是凝血酶及因子、 等
12、含丝氨酸的蛋白酶的抑制剂与凝血酶通过精氨酸-丝氨酸肽键相结合， 形成AT 凝血酶复合物而使酶灭活肝素可加速这一反应达千倍以上Parenteral Anticoagulants: Heparin PROTOTYPEheparinthrombin*AT IIIAT IIIheparinthrombin*thrombin*heparinAT IIIAT IIIthrombin*heparinFig. 50-3* can also be Factor Xa带有大量阴电荷有 带 阳 电 荷 的 赖 氨 酸 残 基发生变构重新作用于其他 AT，连续应用 可使后者耗竭2. 激活肝素辅助因子3. 促进纤溶系统
13、的激活肝素-临床应用1.血栓栓塞性疾病：防止血栓形成与扩大， 如深静脉血栓、肺栓塞、脑栓塞以及急性 心肌梗塞。 2.弥漫性血管内凝血(DIC)：应早期应用， 防止因纤维蛋白原及其他凝血因子耗竭而 发生继发性出血。 3.心血管手术、心导管、血液透析等抗凝。 不良反应1. 应用过量易引起自发性出血。一旦 发生，停用肝素，注射带有阳电荷的 鱼精蛋白（每1mg鱼精蛋白可中和 100U肝素）。2. 肝素不易通过胎盘屏障，但妊娠妇 女应用可引起早产及胎儿死亡。 3. 连续应用肝素36月，可引起骨质 疏松，产生自发性骨折。4.肝素也可引起皮疹、药热等过敏反 应。5. 肝、肾功能不全，有出血素质、消 化性溃疡
14、、严重高血压患者、孕妇禁 用。低分子量肝素(low-molecuIar- weight heparins，LMWHs)伊诺肝素 达替肝素 替地肝素 糖单位小于18，其抗凝作用抗Xa活 性为主。 与血浆蛋白、基质蛋白、PF4的亲和 力低。 tl2比肝素长2-4倍。与肝素比较 较少与PF4结合，较少诱导血小板减少 促组织型纤溶酶原激活物(t-PA)释放 骨Ca2+丢失轻 水蛭唾液中的抗凝成分 强效、特异的凝血酶抑制剂。1:1分子 直接与凝血酶结合，抑制凝血酶活性 基因重组水蛭素(rhirudin)作用与天 然水蛭素相同.水 蛭 素 (hirudin)香豆素类 是一类含有4-羟基香豆素基本结构的物质
15、。口服参与体内代谢，发挥抗 凝作用，故称口服抗凝药。有双香豆 素(dicoumarol)、华法林(warfarin,苄 丙酮香豆素)和醋硝香豆素 (acenocoumarol,新抗凝)等。它们的药理作用相同。 香豆素类-药理作用香豆素类是维生素K拮抗剂，在 肝脏抑制维生素K由环氧化物向氢醌 型转化 ，从而阻止维生素K的反复利 用，影响含有谷氨酸残基的凝血因子 、的羧化作用，使这些 因子停留于无凝血活性的前体阶段， 从而影响凝血过程。Mechanism of action凝血因子前体凝血因子氢醌型 Vitamin K环氧化型 Vitamin KNADHNAD香豆素类作用特点：u体外无效u起效缓慢（对已形成的凝血因子无抑制 作用抗凝作用出现时间较慢，服后 1224h起效，1.52d达高峰）u作用持久（停药后46d） 香豆素类香豆素类- - 体内过程 华法林：口服吸收完全（生物利用度为 100%）。可通过胎盘屏障。主要在肝 代谢，经肾排泄。可进入乳汁。双香豆素：吸收不规则。主要在肝代谢 ，经肾排泄。醋硝香豆素（新抗凝）：还原型代谢产 物仍有抗凝作
