医学类-遗传性心律失常

《医学类-遗传性心律失常》由会员分享，可在线阅读，更多相关《医学类-遗传性心律失常（74页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。

1、遗传性心律失常南京医科大学第一附属医院江苏心血管病临床医学中心 一般概念与流行病学 LQTS,Brugada综合征,儿茶酚胺多形性室速等 是遗传性心律失常性疾病。这类患者心脏结构无 异常,遗传学上决定着VT和SCD发生的易感性。 估计其发生率在5/万以下,从定义上这些综合征是 罕见病遗传性室性心律失常分类 遗传性室性心律失常可分为两大类: 原发性心电疾病: 指无器质性心脏病的一类以心电紊乱 为主要特征的疾病,包括LQTS、Brugada Syndrome、儿茶 酚胺敏感性多形性室速、 SQTS、遗传性心脏传导阻滞和 婴儿猝死综合征等 致心律失常性心肌病: 则是心肌病伴发心律失常,包括致 心律失

2、常性右室心肌病(ARVC)、扩张型心肌病(DCM)、 肥厚型心肌病(HCM)QT延长综合征(LQTS) 发病年龄多为2115岁,女性多见 常有晕厥或猝死家族史 ECG表现为QT延长,异常的TU形态 特征性TdP 部分基因型TdP发作与运动有关 发作常呈间隙依赖性(多为成人) 可分为先天遗传性和后天获得性 先天遗传性LQTS 常染色体显性遗传(Romano-Ward-Syndrome,RWS) 主要分为LQT1,LQT2,LQT3 其它少见类型 常染色体隐性遗传(Jervell and Lange-Nielsen Syndrome, JLNS)JLNS的QT比RWS长,易发生Syncope和SC

3、D先天性遗传性 LQTS分子遗传学基因型 基因 离子通道 复极延长原因 针对性治疗LQT1 KVLQT1 Iks 外向钾流减少 钾通道开放剂LQT2 HERG Ikr 外向钾流减少 补钾,-BSpironolactoneLQT3 SCN5A 钠通道 持续性钠内流 I类药物LQT4 Ankyrin-B IP3R 钙内流增加 钙通道阻滞剂LQT5 KCNE1 Iks 减少钾外流 钾通道开放剂LQT6 KCNE2 Ikr 减少钾外流 补钾,-blockLQT7 KCNJ2 PIP2结合区 减少钾外流 钾通道开放剂LQT8 Cavl.2 CACNAIC 钙内流增加 钙通道阻滞剂获得性LQTS 药物性抗

4、心律失常药物 抗组织胺有机磷农药 口服降糖药抗生素 抗真菌药抗忧郁药(三环类) 抗精神病药 电解质异常急性低血钾 慢性低血钙慢性低血 慢性低血钾后天获得性 LQTS分子遗传学 获得性LQTS是否真的是“获得性”的? 现在认为,所谓获得性LQTS可能就是一些携带沉默 突变的先天性LQTS患者,他们在没有触发因素时无症 状,直到某种药物进一步破坏了复极才有外显症状 QT延长综合征(LQTS)基因突变 心室复极异常 药物作用 离子通道功能异常 早期后除极 代谢异常 触发室性心律失常临 床 症 状 不同基因表现型之间或同一基因表现型的临床表 现有明显不同 绝大多数临床表现来源于最常见的亚型(LQT1-

5、2) 60 基因携带者有症状 最常见的症状是晕厥、抽搐和心脏猝死 85 心脏事件与体力活动和情绪激动有关, 所谓 的“3F”(fight,flight and fright)临 床 症 状 最近资料显示:在有些基因型,心律失常与 紧张无关;在少数家系,心律失常仅于睡眠时 发生,这多见于女性患者。可能原因为: 修饰基因的存在,致女性更宜出现症状;或 男性患者过早死亡 女性患者诊断率高(女性QT间期往往较男 性要长)心电图特征QT间期延长QT离散度增加T-U波异常和T波动态变化心动过缓正常QTLQT 1LQT 2LQT 3间隙依赖性尖端扭转性室速(LQTS)LQTS 诊断原发性LQTS必须有分子生

6、物学依据,目前靠临床诊断 如患者QTc0.46秒,并记录到TdP则可诊断为LQTS,除外 了继发因素后可诊断为原发性LQTS 对无心律失常记录及家族史的晕厥患者,其QT处于正常上 界,以下将有助于本病的诊断:u 通过反复ECG检查明确QT逐渐变化的异常轨迹u 重视QT间期长度及注意TU段的形态; 左胸及肢体导联出现两种形态 的T波或双峰T波,尤其大于15岁且无高血压和心脏病者u 常染色体遗传者,观察其它家族成员ECG可发现异常u 动态心电图虽不一定捕捉到TDP,但可发现早搏后T波改变LQTS 诊断 运动试验 对临界QT间期患者诊断价值尚不能确定 :1)运动试验强调运动对QT间期改变的影响,包括

7、在休息状 态即QT间期延长的患者;2)QT间期的改变随基因型的不 同而不同;3)运动试验很少能诱发心律失常 电生理检查 目的仅为排除其它种类的心律失常或利 用特殊导管来记录EAD现象 异丙肾上腺素 诱发心律失常,但其诊断准确性还不 太清楚LQTS诊断标准LQTS治疗 治疗方面迄今尚无长期随机研究报告,所有推荐的原发性 LQTS 治疗方法均来源于临床经验和非对照性研究 受体阻滞剂 基因为基础的药物治疗 LCSD 起搏器 ICD受体阻滞剂治疗 仍是治疗LQTS第一线药物 明显降低死亡率(治疗死亡率为6 ) 仍有25 病例发生晕厥等症状 治疗后发生SD的机率为10 /5年 剂量应最大化(运动试验HR

8、130次/分) 所有均有效,心得安最常用 不应突然停药 心动过缓或窦性静止+起搏治疗左侧心脏交感神经节阻断(LCSD)108: 925-928LQTs的射频消融n 我科目前完成3例具备触发因素的LQTs导管消融 2例室早触发多形性室速(TDP) 1例ILVT触发室颤 隐匿性LQTs:室早触发TDP 女性,23岁 反复发作晕厥半年 排除器质性心脏病 基线ECG:N 肾上腺素激发试验:+ 2006年9月手术 Array2006-1-252006-1-25步骤 静滴异丙肾诱发室早 逆行法置入Array于左室 标测窦性激动下的LBB 静滴异丙肾诱发室早 标测室早 导航消融 静滴异丙肾诱发h异丙肾诱发出

9、单形性室早窦律下标测LBBPVC标测消融策略短QT综合征及其诊断标准 短QT指QT间期短于正常范围。按有无确切原因, 可 分为继发性短QT和特发性短QT。前者指短QT有明确 的原因, 后者指通过现有检查手段未能发现短QT的原因 者 对于特发性短QT伴有心律失常者,称为短QT综合征 目前多根据经验以Bazett心率校正的QT间期(QTc) 300ms判为短QT 也有人认为以实测QT间期300ms为短QT间期的标 准更为可取临床表现 短QT综合征轻者无任何症状,或仅有心悸头晕,重 者晕厥和猝死 临床表现主要取决于所并发心律失常的类型。文 献报道的心律失常从缓慢心律到快速心律失常均有 发生 短QT综

10、合征多有家族史,偶见散发病例。同一家系 中男性和女性成员均可患病,提示为常染色体显性遗 传 心电图类型 心电图表现类型至少可分为3型: A型ST段与T波均缩短,同时有T波高尖,易发房性和 室性心律失常 B型以T波高尖和缩短为主, ST段改变不明显,以伴 发房性心律失常为主 C型以ST段缩短为主,T波缩短不明显,以室性心律 失常为主要表现三种类型短QT心电图A (ST-T) B(T) C(ST)遗传及离子通道基础 SQTS为多基因遗传性疾病,发病机制为三种致病基 因突变 HERG基因的N588K突变,突变导致Ikr电流的增大 KCNQl基因的V307L突变,突变导致Iks电流的增大 KCNJ2基

11、因的D172N突变,突变导致Ikl电流的增大 SQTS可有不同的心电图与临床表现类型。Priori等 将此3类基因缺陷分别称为 SQT1 , SQT2, SQT3短QT综合征的治疗 分为现症者的治疗与后代的治疗 现症者的治疗目标在于延长QT间期,消除心律 失常和猝死危险 后代的治疗目标在于矫正异常基因,消除遗传学 基础短QT综合征的治疗 药物:有一项研究在6个SQTS患者比较了4种抗心律失常 药物氟卡胺、索他洛尔、ibutilide、奎尼丁的效果。只有奎 尼丁可将QT间期从290+/-13延长到405+/-26ms,而其它3种药 物无此作用 ICD:Gaita等先对短QT综合征的室速和室颤采用

12、ICD治 疗,但后发现有较多的不恰当放电 消融? 郭成军等报道了1例短QT综合征经导管消融2006 ACC/AHA/ESC Guidline For SQTS 遗传学分析 遗传学分析可有助于确认短QT综合征携带者的相关基 因突变,然而在遗传学影响但心电图正常的个体,当前不知 道其心脏事件的危险性,到目前为止,由于短QT综合征患 者数量的限制,其危险性尚不清楚 因此,遗传学分析不 能对其危险性分层提供帮助 遗传性心脏传导阻滞 (Inherited Cardiac Conduction Diseases) 遗传性心脏传导阻滞(ICCD)的发生机制可能为结 构性和功能性两种,或两者兼有 结构性ICC

13、D通常继发于心脏解剖或者组织学异常 功能性ICCD被认为属于原发性的心电疾病,例如 基因突变引起编码的离子通道蛋白的缺失或功能异 常遗传性心脏传导阻滞 (Inherited Cardiac Conduction Diseases) 结构性心脏传导阻滞是由于宏观或微观的解剖结构异常,从 而损害了正常冲动的传导,如正常的组织被脂肪和/或纤维组 织侵润和钙化,可分为先天性和遗传性两类 功能性心脏传导阻滞的心肌及传导系统没有任何结构、解 剖学和组织学异常,通常由心脏离子通道或相关蛋白的功能改 变引起,也可分为先天性和遗传性两类结构性心脏传导阻滞 (Structural ICCD) 遗传性 NKX2-5

14、的突变 PRKAG2突变 LMNA基因突变 某些肌肉营养不良 SCN5A钠通道突变 先天性但非遗传性 母亲抗Ro/SSA抗体 暴露于有毒物质 暴露于感染 染色体异常 Lenegre/Lev氏病Jeroen P.P. Smits etc, Europace (2005) 7, 122e137功能性心脏传导阻滞 (Functional ICCD) 遗传性 SCN5A钠通道突变 缝隙联接基因突变 脂肪酸氧化异常 PRKAG2突变 LMNA基因突变 先天性但非遗传性 母亲抗Ro/SSA抗体 暴露于有毒物质Jeroen P.P. Smits etc, Europace (2005) 7, 122e137遗传性心脏传导阻滞 (Inherited Cardiac Conduction Diseases) 编码心脏钠通道的基因SCN5A引起的钠内流减少,是无 心脏结构异常的遗传性心脏传导阻滞最主要的原因,病人 症状通常出现较早 至今为止,治疗SCN5A突变引起的CCD唯一方法是起搏 治疗 对于遗传性心脏传导阻滞,准确的基因诊断对治疗和科 研均有重要的价值婴儿猝死综合征 (Sudden Infant Death Syndrome) 指一岁以内的婴儿不明原因的死亡,通常发生在婴儿睡眠的 过程中 常规的尸检未发现任何有助于诊断的病理改变 是4周1岁婴儿最常见的死因,占该年龄组死亡原