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1、第三章外源化学物在体内的生物 转运与转化1 生物转运：吸收、分布和排泄的过程（ biotransprotation ）； 生物转化：化学物代谢变化的过程（biotransformation）； 消除：化学物的代谢和排泄合（elimination ）。2 阐明毒作用机制，对化学物处置的物种差异， 预测人类暴露化学物后的处置及毒性作用； 阐明联合毒作用的机制，外源化学物可在ADME 过程中交互作用，改变其在靶器官中的浓度； 可通过改变外源化学物ADME过程，以预防和治 疗外源化学物中毒 ADME过程研究的重要意义3第一节生物膜和生物转运4外源化学物的吸收、分布和排泄过程是通过由生物膜构成的屏障结构
2、的过程生物膜（biomembrane）是细胞膜（cell membrane，也称质膜）和细胞器膜的总称 56生物膜主要由脂质和蛋白组成，表面也含有少量的糖。生物膜的基本结构是连续排列的脂质双分子层，膜蛋白可以是结构蛋白、受体、酶、载体和离子通道等7 隔离功能，包绕和分隔内环境； 重要生化反应和生命现象的场所； 内外环境物质交换的屏障生物膜的主要功能生物膜也是一些毒物的毒作用靶8化学物通过生物膜的转运方式 被动转运 主动转运 (active transport)； 膜动转运 (cytosis) 胞吞 (endocytosis)：吞噬、胞饮； 胞吐 (exocytosis) 简单扩散（simple
3、 diffusion）； 易化扩散（facilitated diffusion）； 滤过（filtration）91. 单纯扩散（simple diffusion）对象：脂溶性的非极性分子(CO2和O2等)特点：顺浓度梯度10 膜两侧存在浓度梯度； 外源化学物有脂溶性； 外源化学物是非解离状态。简单扩散方式的条件简单扩散方式不消耗能量，不需载体，不受饱和限速与竞争性抑制的影响112. 经载体易化扩散（facilitated diffusion） 概念：在载体蛋白的帮助下，水溶性 的小分子物质顺浓度梯度的扩散 对象：水溶性的小分子如葡萄糖 、氨基酸、核苷酸等12经载体易化扩散的溶质浓度与 溶质跨
4、膜扩散速率的关系曲线 特点：顺浓度梯度移动，饱和现象，结构特异性, 竞争性抑制13经通道(channel) 的易化扩散1415Na+ 葡萄糖 Na+ 氨基酸紧密连接K+ K+钠泵 钠泵Na+ Na+载体 载体葡萄糖 氨基酸16胞吞（endocytosis）17胞 吐 18 需有载体参加； 外源化学物可逆浓度梯度转运； 消耗能量，代谢抑制剂可阻止转运过程； 载体对转运的外源化学物有特异选择性； 转运量有一定极限，载体可达饱和状态； 两种外源化学物间可出现竞争性抑制 主动转运的特点目前已鉴定的主动转运系统有8种19大分子物质跨膜转运示意图 20 外源化学物本身结构； 分子量大小； 脂-水分配系数；
5、 带电性； 内源性物质的相似性影响转运的主要因素21当一种物质在脂相和水相的分配达到平衡时，其在脂相和水相中溶解度的比值脂-水分配系数（lipid-water partition coefficient）22第二节 吸 收23外源化学物从接触部位（机体的外表面或内表面的生物膜）转运至血循环的过程吸收（absorption）24 呼吸道； 消化道； 皮肤； 腹腔、肌肉、皮下、静脉注射；25（first-pass effect）首过效应 减少经体循环到达靶器官组织的外源化学物数量； 减轻毒性效应； 与吸收部位的损伤有关 26毒物的吸收可发生于整个胃肠道，主要是在小肠。肠绒毛可增加200-300m2
6、的小肠吸收面积一、经胃肠道吸收 被动扩散； 膜孔过滤； 载体中介； 吞噬或胞饮27外源化学物经胃肠道被动扩散主要取决于外源化学物的脂溶性和pKa、胃肠道腔内pH28有机酸在胃内（pH2）主要呈非解离状态，脂溶性大，主要在胃和十二指肠内吸收，而有机碱在胃内呈解离状态难以吸收，主要在小肠吸收。分子量较小的水溶性外源化学物可经膜孔滤过。通过膜孔的水流可能携带小分子外源化学物通过膜。 29某些外源化学物可以通过相同的特殊转运系统吸收。氟尿嘧啶通过嘧啶转运系统吸收，铊、钴和锰通过铁转运系统吸收，铅通过钙转运体吸收。某些二肽和寡肽转运体在含有-内酰胺结构的药物的主动吸收中发挥重要的作用。30胃肠道至少有一
7、个主动转运系统可减少外源化学物的吸收，多药耐受转运体(mdr)定位于肠细胞，当mdr的底物进入肠细胞时，可被排回到肠腔，不易从胃肠道吸收。一些颗粒物质和液滴可通过吞噬或胞饮作用进入小肠上皮细胞。31某些外源化学物受胃肠道中的消化酶或菌群的作用后，可形成新的外源化学物而影响其吸收或改变其毒性。小肠内的菌群还能还原芳香硝基成芳香胺32胃肠道的内容物减少、胃排空时间和肠蠕动减缓均有助于增加外源化学物的吸收 33 呼吸道各部分结构不同，对外源化学物的吸收情况也不同； 以肺泡吸收为主，速度快； 鼻腔粘膜通透性高，吸收部分毒物二、经呼吸道吸收34气态物质水溶性影响其吸收部位，易溶于水的气体在上呼吸道吸收，
8、水溶液性较差的气体则可深入肺泡，并主要通过肺泡吸收35气态物质到达肺泡后，主要经简单扩散透过呼吸膜而进入血液，影响吸收速度的主要因素是肺泡和血液中物质的浓度(分压)差、溶解度、肺通气量和血流量36当外源化学物在呼吸膜两侧的分压达到动态平衡时，血液内的浓度与在肺泡空气中的浓度之比血-气分配系数（blood-gas partition coefficient）37血气分配系数低的气态化学物经肺吸收速率主要取决于经肺血流量，在血液和 气相之间达到平衡时间约为8-21min血气分配系数高的气态化学物经肺吸收速率主要取决于呼吸频率和深度，在血液和气相之间达到平衡的时间至少为1h 38影响气溶胶吸收的重要
9、因素是气溶胶 中颗粒的大小和化学物质的水溶性。气溶 胶的沉积部位主要取决于颗粒物大小 5m，沉积在鼻咽部； 1-5m，主要沉积在肺的 气管支气管区域； 1m及以内，可达肺泡39 颗粒物：上呼吸道炎症、肺炎、肺肉芽肿、肺癌、肺尘埃沉着病、过敏性肺部疾患； 可溶性有毒颗粒物：吸收入血引起中毒； 影响因素：生理学的差异、暴露条件40三期矽肺41化学物质主要通过表皮吸收。化学物质经皮吸收必须通过多层细胞才能进入真皮小血管和毛细淋巴管。化学物质经皮吸收的限速屏障是表皮的角质层42外源化学物扩散通过角质层经皮吸收第一阶段 极性物质似乎是通过含水的角质层蛋白细丝的外表面扩散； 非极性分子则溶解于蛋白细丝间脂
10、质基质并扩散。扩散速度与其脂溶性成正比，与其分子量成反比三、经皮肤吸收43毒物扩散通过表皮较深层(颗粒层、棘层和生发层)及真皮，然后通过真皮内静脉和毛细淋巴管进入体循环经皮吸收第二个阶段扩散的速度取决于血流、细胞间液体运动，以及与真皮成分的相互作用 44 脂水分配系数； 分子量； 表皮损伤； 皮肤潮湿； 溶剂（DMSO）影响因素45对毒物的通透性不同，阴囊 腹部 额部 手掌 足底。不同物种动物皮肤通透性不同。化学物质经皮肤附属物吸收和穿透角质层都有高度的物种依赖性皮肤血流量和有助于吸收的皮肤生物转化也有物种差异 46 静脉注射：外源化学物直接进入血液，分布到全身； 腹腔注射：丰富的血流供应和相
11、对广大的表面积，外源化学物的吸收迅速； 皮下或肌肉注射：吸收较慢，可直接进入体循环四、其他途径吸收47第三节 分 布48 吸收进入血液和体液后，随血流和淋巴液分散到全身各组织的过程一、化学物分布的毒理学意义分布（distribution） 器官或组织的血流量和亲和力； 初始分布阶段主要取决于器官或组织 的灌注速率；再分布（redistribution）49 某些毒物不易通过细胞膜而使其分布受限，仅存在于血液中； 有些毒物可迅速通过细胞膜而分布在全身； 有些毒物因为蛋白结合、主动转运或高度脂溶性而在机体的某些部位蓄积 50毒物蓄积部位可被认为是贮存库（storage depot）。贮存库中的毒物
12、总是与血浆中的游离型保持动态平衡。有蓄积性的化学物可有很长的生物半减期 二、毒物在组织中的贮存51血浆中各种蛋白均有结合其他化学物质的功能。不同的外源化学物与血浆蛋白质结合的量不同，清蛋白的结合量最高。结合型外源化学物由于分子量增大，不能跨膜转运，暂无生物效应，不被代谢排泄，可延缓消除过程和延长外源化学物的毒作用 （一）血浆蛋白质作为贮存库52外源化学物与血浆蛋白结合可降低血游离 型外源化学物浓度，增加胃肠道或肾小管与血 液的浓度梯度，增加从胃肠道或肾小管向血液 的扩散。外源化学物与血浆蛋白结合是可逆的，与 血浆中游离型外源化学物形成动态平衡。游离 型外源化学物转运到靶部位产生毒作用，其浓 度
13、与毒作用强度相关。 53铅尘肺部弥散或吞噬作用血液与红细胞结合 血浆(90%) (磷酸氢铅 或血浆蛋白铅) 肝、肾、 脾等器官沉积骨骼、毛 发等蓄积（磷酸铅）（9095%）体内酸碱平衡失调铅在体内的分布 54在肝和肾等组织以主动转运方式使血浆外源化学物游离型浓度迅速降低，外源化学物可迅速从血浆蛋白解离。不同的外源化学物与血浆蛋白的结合是有竞争性的，结合力更强的外源化学物可取代已被结合的外源化学物，使之成为游离态而显示毒性。55与血浆蛋白结合的差异也可导致外源化学物分布的物种差异，主要的是清蛋白浓度、结合亲和力和(或)与内源性物质的竞争结合的物种差异。 56肝和肾具有与许多外源化学物结合的能力。
14、这些组织细胞中含有一些特殊的结合蛋白（二）肝和肾作为贮存库配体蛋白(ligandin)金属硫蛋白(metallothionein)57脂溶性有机物易于分布和蓄积在体脂内。外源化学物在脂肪中的贮存可降低其在靶器官中的浓度。对肥胖者的毒性要比消瘦者低。但当脂肪迅速动用时，可使血中浓度突然增高而引起中毒。（三）脂肪组织作为贮存库58由于骨骼组织中某些成分与某些外源化学物有特殊亲和力，这些物质在骨骼中的浓度很高。（四）骨骼组织作为贮存库外源化学物在骨中的沉积和贮存是否有损害作用，取决于外源化学物的性质。59屏障是阻止或减少外源化学物由血液进入某种组织器官的一种生理保护机制。主要的屏障有血-脑脊液屏障和
15、胎盘屏障等，但是这些屏障都不能有效地阻止亲脂性物质的转运。三、特殊的屏障60血-脑脊液屏障（blood-brain barrier）并非是对毒物进入中枢神经系统的完全屏障，仅表现为较身体其他多数部位的通透性小。 （一）血-脑脊液屏障61 中枢神经系统的血管内皮细胞结合紧密，细 胞间没有或仅有很小的孔隙。 脑毛细血管内皮细胞含有一种ATP依赖的转 运体即多药耐受蛋白(mdr蛋白)，它可将某些 化学物质转运回血液。 中枢神经系统的毛细血管很大程度上被胶 质细胞(星状细胞)包围。 中枢神经系统组织间液的蛋白质浓度较机 体其他部位要低。 62胎盘的作用尚未确定。致畸物、致癌物可经过胎盘致畸或致癌。大多数脂溶性外源化学物经被动扩散通过胎盘，脂溶性越高，达到母体-胚胎平衡越迅速。胚胎中不同组织的毒物浓度则取决于胚胎组织浓集该毒物的能力。 （二）胎盘屏障(placental barrier)63胎盘的细胞层数
