基因组与进化

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1、CBCB基因组与进化基因组与进化 （Genome and EvolutionGenome and Evolution）*CBCB第一节 基因组进化的分子基础Date2CBCB生物进化的分子机制基因突变1、核苷酸替代、插 入/缺失、重组 2、基因转换固定在生物个体 以及物种内遗传漂变自然选择传递给后代产生新的形态、性状Date3CBCB突变（突变（mutationmutation）：）：基因组中小段区域内核苷酸序列的改变。如点突 变、缺失、插入重组（ recombination ）：基因组中某些区域序列的重新组合。如同源重组 、位点专一性重组、转座Date4CBCB一、突变（一）突变的机制1、复

2、制错误（基本来源）1）错配：5%-10%；提高复制精确度的方法： （1）掺入碱基的选择（2）错配碱基的校读2）误导掺入：T（-OH）-G；A（-NH2）-C；G（-OH）-T大肠杆菌复制错配率10-7 10-10 10-11Date5CBCB3）滑序复制：模 板中重复序列的插 入和缺失使基因组 多位点出现重复序 列的动态变化，造 成子代在同一位点 出现不同的等位形 式。三核苷酸重复序列 扩张疾病：如 Huntingtons ，- CAG-（谷氨酰胺 ）；Date6CBCBu 化学因素常见的化学诱变剂化合物类别作 用 点分子改变碱基类似物 如：5-BUA 5-BU G-A - -T -G - -

3、C -羟胺类（NH2OH）T C-T - -A -C - -G -亚硝酸盐（ NO2）C U-G - -C -A - -T - 烷化剂 如：氮芥类， NitrominsG mGG mGDNA缺失G2、理化诱变剂Date7CBCB物理因素：紫外线(ultra violet, UV)、各种辐射、 热诱变嘧啶二聚体UVDate8CBCB（二）突变的效应1、突变对基因组的影响非编码区：沉默突变编码区：同义突变、错义突变、终止突变、连读突变。调控区：基因的表达或蛋白质的结合内含子及其与外显子交界区（GU-AG）：剪接蛋白识别 错误或产生隐秘位点（crysite site），导致mRNA剪接错 误。Dat

4、e9CBCB2、突变对多细胞生物的影响体细胞：除导致肿瘤外，对进化无影响种质细胞：对自身影响不大，对进化有影响1）功能丧失：多数(杂合子）为隐性，少数（单倍体）显性遗传病（图）2）功能增益：调控区，显性，细胞功能紊乱或导致肿瘤（细胞周期调控基因）Date10CBCBDate11CBCBDate12CBCB（三）DNA修复v （狭义）细胞对DNA受损伤后的一种反应，这种反应 可能使DNA结构恢复原样，重新能执行它原来的功能v （广义）DNA损伤时细胞所实施的一切补救机制，除 DNA还原外，还包括一些提高损伤细胞存活率的其他 反应，即细胞对损伤的“耐受”。vDNA损伤修复机理，1966，McGra

5、th和Williams，紫外 损伤研究Date13CBCB光修复光修复酶 (photolyase)UV1、回复修复 最简单，一步反应Date14CBCB2、切除修复(excision repair)最为普遍的方式，主要由DNA聚合酶I和连接酶执行 。Date15CBCB（1）碱基切除修复由糖苷键酶启动，可 修复受损碱基，AP位 点，和DNA断裂Date16CBCB（2）核苷酸切除修复E.coli的切除修复机 制：UvrABC酶复 合体），12bpDate17CBCB（3）错配切除修复识别位点：DNA 复制与子链甲基 化的时间差； E.coli有长、短 、极短链修复系 统，由不同的酶 复合体负责

6、Date18CBCB3、重组修复(recombinational repair)DNA复制进行时发生DNA损伤，此时DNA两条链已经分 开，没有互补链可以直接利用时；需重组基因recA， recB， recC参与Date19CBCBDate20CBCB4、SOS修复（超突变）当DNA损伤广泛难以继续复制时；在E. coli，由UmuD2C （pol V）、 recA 等参与Date21CBCB（四）DNA单链的非对称性进化1、概念：DNA两条子链差错率分布不一致，延滞链 的差错率大于引导链2、原因：（1）DNA复制的非对称性：解链长度、催化酶不同（2）转录的非对称性Date22CBCB二、重组

7、1、同源重组（homologous recombination）2、特异位点重组(site-specific recombination)3、双链断裂重组 （double-strand breaks recombination） 4、转座 (transposition recombination)Date23CBCB1、同源重组（homologous recombination）v 同源重组：在同源序 列间发生的重组，通 过链的断裂和再连接 ，在两个DNA分子同 源序列间进行单链或 双链片段的交换，又 称基本重组 (general recombination) 。Date24CBCBrecBC

8、DrecBCDchiChi：-GCTGGTGG-；nick：3-56bpDate25CBCBrecArecADate26CBCBLigaseLigaseDate27CBCBDate28CBCBHolliday junctionABCA b caabcB CDate29CBCBsplice recombinant拼接重组体patch recombinant片段重组体Date30CBCBSummary:Enzyme ActivityFunctionrecBCD endonuclease1) to make the nicks at the beginning 2) to resolve the H

9、olliday structures at the end.DNA ligase1) to close the nicks after strand exchange 2) to close the single strand breaks after resolution of the structure.recA proteinto catalyze the strand exchange and branch migration.Date31CBCB2双链断裂重组模型 基因转换RAD50MRE11NBS1解离酶及DNA连接酶Date32CBCB3、特异位点重组(site-specific

10、 recombination)v 由整合酶催化、 在两个DNA序列 的特异位点间发 生的整合。（POP）（BOB）（BOP）（POB）（O：15bp）Date33CBCB4、转座 (transposition recombination)（1）DNA转座Date34CBCBDate35CBCB（2）逆转录转座Date36CBCBDate37CBCB第二节 基因组进化的模式Date38CBCB一、遗传系统的起源1、RNA世界 （1）核酶的发现表明最初的生 化系统集中在RNA （2）RNA可以任意方式作为模 板，进行缓慢的复制（图） ，通 过进化-具有初生核酶特性的 RNA-结构复杂功能完善的RN

11、A （具复制、编码和催化能力，构 成了原基因组）-脂膜内的能量 代谢等反应-类膜的出现，与蛋 白质组成有序的反应链作为细胞 结构建立的基础。 Date39CBCBDate40CBCB2、基因组的起源：RNA DNA（1）RNA的催化活性转移到 蛋白质是RNA原基因组功能的 根本性改变（2）将RNA的核糖脱2-OH ，还原成脱氧核糖，在逆转录 酶作用下， RNA原基因组 DNA （图） （3）单个的简单基因连成染 色体并进一步进化和演变Date41CBCB3、生命三界传统生物学的五界：动物、植物、真菌、原生生物和细菌生命三界（图） ：细菌、古细菌或古生菌和真核生物原真核生物的细胞核的起源可能与古

12、细菌（eocyte）有关 ；而细胞器源于原核生物Date42CBCB二、新基因的产生生物结构的复杂性伴随基因组复杂性而逐渐增加（图） ； 生物进化过程中生物体基因数目的增加发生了2次瀑布式的 扩张：真核生物的出现、脊椎动物的首次出现。基因组通过2种方式获取新的基因：部分或全部现有基因的 加倍；从其他物种获取Date43CBCBDate44CBCB1、基因与基因组的加倍整个基因组的加倍；单个或成群基因加倍；单条或部分 染色体的加倍1）整个基因组的加倍可使基因数目急剧增加：减数分裂差错产生的双倍体配子彼此融合形成同源 多倍体，为新基因的产生创造了条件，额外份基因的 突变或形成假基因或获得新功能.如

13、酵母基因组在1亿年前经历了1次完全的加倍;植物基因 组通过同源或异源多倍体获得加倍;脊椎动物可能的全基 因组加倍(人的4份HOX基因蔟).Date45CBCB2）单个基因及基因群的加倍在进化中经常出现：如多基因家族（图）；涉及的机制有: (1)不等交换 ;(2)姐妹染色体之间的不等交换;(3)DNA放大（图）;如果蝇和脊柱动物的HOX3)某些基因重复并不产生多样性如rRNA(爪蟾500个),具有相同的序列,通过特殊的机制(假 基因)阻止突变的累积,避免多样性的产生.4) 基因及基因组的加倍是一个动态过程如拟南芥的基因重复事件在不同的进化时期出现（图）.Date46CBCBDate47CBCBD

14、ate48CBCBDate49CBCB2、外显子洗牌与蛋白质创新创新功能的蛋白质可通过现有基因(如结构域编码基因)的 重复产生 (1)功能域加倍：结构域编码基因可因不等交换,滑序复制 等方法增加拷贝,从而增加基因的长度或发生突变(2)功能域或外显子洗牌：由不同基因中编码不同结构域 的片段彼此连接形成的全新编码序列，如TPA的功能域 组成 （图）(3)体外蛋白质进化（图）：根据外显子洗牌理论设计用 以产生具有创新活性的蛋白质实验方法,有望获得新的编 码基因,产生活性高于天然蛋白质成员 Date50CBCBDate51CBCBDate52CBCB3、DNA水平转移1)原核基因的DNA水平转移可能在

15、原核生物的分化与种属的形成过程中发挥了作用.大肠杆菌4288ORF中有755来自沙门氏杆菌, 234次DNA水 平转移/1亿年方式:接合转移,噬菌体转导,转化(可能是基因组进化的主 要因素)2)真核生物中的DNA 转移很难找到相关证据,主要集中在逆转录病毒和转座成分.Date53CBCB4、基因冗余1）基因冗余与进化2)类型(进化分类)(1)年轻的重复基因(2)正在向新功能基因过渡的重复基因 (3)保留部分功能重叠的重复基因3)看家基因很少重复,与发育有关的或涉及生物多样性的, 特别是多功能域基因常见4)自然选择有差别地淘汰重复基因,与重复基因的功能及 对生物进化所具有的潜在意义有关5)基因冗

16、余并非真正的多余 Date54CBCB三、非编码序列的扩张非编码序列的作用1)非编码序列可能具有某种未知的功能:染色质基质附着区(植物MITE)、转录后调控（3-UTR，）、基 因表达的多样性（转座子）2)非编码序列可能是”自私DNA”、转座子和基因组进化）最重要的作用是引起基因重排，有利有弊。）其插入可改变临近基因的表达模式或剪接模式（图）逆转录转座子在非编码序列的扩张中具有重要作用：瀑布式转座， 人（30%），植物（50%），300-600万年，1200Mb-2400Mb（玉米）Date55CBCBDate56CBCB2、内含子起源1）GT-AG内含子起源的“早”、“晚”两假说核心 问题：细菌基因组内含子的消失2）最近的证据并不否认2种假说证据：丙糖磷酸异构酶的4个内含子分析，不同种属中有 些丢失，有些重新获得。3）探讨外显子与蛋白质结构域的关系Date57CBCBDate58CBCB四、比较基因组学不同物种基因组的相似性可用于追踪物种的起源和分支 路径1、