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1、药典动态与药品制剂质量研究药典动态与药品制剂质量研究 及原始记录常见问题讨论及原始记录常见问题讨论余立余立 辅料、其他成分干扰降解产物剂量、包装、稳定性药品制剂研究的特点 制剂学特点1432建立标准时要考虑的问题2 0 0 82 0 0 72 0 0 6200520042003 200220012000 常见研究误区以及供参 考的经验和体会 新版药典动态对药品制 剂质量研究的影响研发原始记录中常见问 题及改进建议主要讨论内容药用辅料的增修订情况及要求1、新增附录附录 药用辅料对药用辅料进行定义、分类，对其生产、贮存 、应用等提出原则性要求 2、正文收载的药用辅料共收载132个品种（新增62个、
2、修订52个）05版收载的三氯甲烷为二类毒性有机溶剂，删 除 3、注射用辅料质量、未收载的药用辅料附加标准 辅料对测定的干扰1、避免使用2、排除辅料干扰方法要明确3、不排除可以默认为杂质辅料影响的排除 无影响 有影响，可定位 有影响，难定位制剂通则变化几个重点提示修订的12种制剂通则（共20种）注射剂 片剂 眼用制剂酊剂 胶囊剂 丸剂 颗粒剂 糖浆剂气雾剂 粉雾剂 喷雾剂 凝胶剂 鼻用制剂 搽剂 涂剂 涂抹剂片剂制剂通则变化几个重点提示 1）含片定义：系指含于口腔中缓慢溶化（解）产生（持久）局部或全身作用的片剂 含片的溶化性照崩解时限检查法（附录 A）检查，除另有规定外，10分钟内不应全部崩解或
3、溶化。2005年版：含片照崩解时限检查法（附录 A）检查，除另有规定外，30分钟内应全部崩解。但标准正文中仍然是：其他 应符合片剂项下有关的各项规定（附录 A）。片剂制剂通则变化几个重点提示 2）分散片的【分散均匀性】：检查法：取供试品6 6片，置250ml烧杯中，加15152525的水100ml，振摇3分钟，应全部崩解并通过二号筛。2005年版：取供试品2 2片，置201 201 的100ml100ml水中，振摇3分钟，应全部崩解并通过二号筛。眼用制剂通则变化重点提示 1）定义：系指直接用于眼部发挥治疗作用的无菌制剂。 2）基本分类等文字修改 3）【渗透压摩尔浓度】【无菌】均为必检项目 删去
4、了【微生物限度】检查 产品的工艺处方设计、生产环境的升级、供检样品的数量都要随之改变注射剂品种收载及增修订品种数量二部收载品种二部收载品种删除上删除上 版品种版品种新增新增 品种品种修订修订 品种品种变动变动 幅度幅度 注射液注射液粉针粉针269269个个126126个个1515个个5959个个264264个个82%82%共计共计395395个个未修订品种20052005年版收载年版收载346346个（个（248248注射液注射液9898粉针）粉针）注射剂品种增修订项目增订HPLC鉴别：64个品种增订TLC鉴别： 11个品种增订IR鉴别： 6+1个品种(+1原有)增订细菌内毒素检查：86个品种
5、热原改细内：27个品种 增加降压物质的品种：3个 增加过敏反应的品种：4个 增加异常毒性的品种：9个 增订渗透压：25个品种 增加颜色或溶液的颜色的品种：9个 增加澄清度或溶液的澄清度的品种：7个 头孢类增订高分子聚合物的品种：6个（老品种） 增订5-羟甲基糠醛的品种：7个注射剂制剂通则变化重点提示 1）除另有规定外，静脉输液应尽可能与血液等渗。 之前为静脉输液的一般要求，新版要求此项为静脉输液品种必设必检项目，包括氯化钠注射液（例外：葡萄糖注射液不检） 【渗透压摩尔浓度】 除另有规定外，静脉输液及椎管注射用注射液按各品种项下规定，照渗透压摩尔浓度测定法（附录 G）检查，应符合规定。【渗透压摩
6、尔浓度】的表述形式例1：己酮可可碱葡萄糖注射液（等渗）渗透压摩尔浓度 取本品，依法测定（附录 G） 毫渗透压摩尔浓度应为260320mOsmol/kg。例2：甘油果糖氯化钠注射液（高渗）渗透压摩尔浓度 取本品，依法检查（附录 G） ，本品的渗透压摩尔浓度比应为6.57.5。渗透压摩尔浓度检查项的研究与标准制订注意仪器的线性范围浓溶液可以适当稀释但结果不能简单乘以 稀 释倍数出具报告要注明稀释情况！小容量注射液增订渗透压的目的？ 胶体渗透压 滴眼液的渗透压注射剂制剂通则变化重点提示 2）注射剂所用的原辅料应从来源及工艺等生产环节进行严格控制并应符合注射用的质量要求（热原或细菌内毒素、无菌等应符合
7、要求）。 纯度要高、杂质要少、生物负荷要低 从源头控制杂质的数和量、染菌的数和量、热原或细菌内毒素Click to edit title style杂质控制微粒控制安全性 控制注射剂所用的原辅料应从来源及工 艺等生产环节进行严格控制并应符 合注射用的质量要求。标准 增项杂质谱的比较供注射用原料质控重点应在制剂申报 资料中体现！供注射用原料可见异物检查 头孢他啶： 取本品5份，每份3.0g，加1%碳酸钠溶液（经0.45m滤膜滤过）溶解，依法检查（附录 H），应符合规定。 头孢地嗪钠： 取本品5份，每份2.0g，分别加微粒检查用水溶解，依法检查（附录 H），应符合规定。 有些品种如碱性药物与玻璃容
8、器久置起反 应，产生白点、白块和玻璃屑 有些品种如甲硝唑等与重金属发生反应产 生不溶物 有些品种如喹诺酮类药物对金属设备产生 腐蚀，易有金属屑 有些品种如胰岛素等提取的生化大分子易 产生蛋白沉淀 有些品种如头孢噻肟钠等成盐不完全，溶 解度太低，产生白点、白块引发不合格的部分原因 控制生产环境和过程中的污染-外源异物 考察药物与容器的兼容性-内源异物 考察活性成分的稳定性以及与溶剂/添加 物的稳定性-内源异物 深刻理解“药品的质量源于设计” 认真做好处方研究/工艺验证和稳定性考 察！可见异物检查的目的供注射用原料不溶性微粒检查 头孢他啶： 取本品3份，加1%碳酸钠溶液（经0.45m滤膜滤过）溶解
9、 制成每1ml中含30mg的溶液，依法检查（附录 C），每 1g样品中含10m以上的微粒不得过6000个，含25m以上 的微粒不得过600个。 头孢曲松钠： 取本品3份，加微粒检查用水溶解并制成每1ml中含50mg的 溶液，依法检查（附录 C），每1g样品中含10m以上 的微粒不得过6000个，含25m以上的微粒不得过600个。供注射用的原料药增加不溶性微粒检查以保证 制剂能符合注射剂的要求由于光阻法测定结果仅与一定浓度范围内样品溶液成正比，故标准给出了不溶性微粒检查供 试品溶液浓度制剂最多有11个规格，均按每1g样品中含10m 以上的微粒不得过6000粒，含25m以上微粒不 得过600粒；强
10、化不溶性微粒等项目控制强化不溶性微粒等项目控制供注射用原料不溶性微粒检查可见异物/不溶性微粒检查 原始记录问题 不详细 无趋势 缺方法摸索及分析 原始记录建议注射剂制剂通则变化重点提示 3）供注射用的非水性溶剂，应严格限制其用量，并应在品种项下进行相应的检查。 除植物油外，其他还有乙醇、丙二醇和聚乙二醇等 2010年版药典中收载了几十个非水性溶剂注射剂，仅有几个在标准中增订了非水性溶剂的含量测定注射剂制剂通则变化重点提示 比如：依托咪酯注射液为依托咪酯加1，2-丙二醇制成的灭菌水溶液。标准中增订“1，2-丙二醇”检查项，采用GC法测定含量，规定“每1ml中含1，2-丙二醇应为315mg385m
11、g”。 硝酸甘油注射液为硝酸甘油的灭菌无水乙醇溶液。标准中增订：“乙醇量”检查项。按一部附录 M方法测定，规定“应为90.0% 110.0%（ml/ml）”增设有效项目指标-甲氧基苯胺值 含不饱和脂肪酸的品种增加甲氧基苯胺值检 查多烯酸乙酯（P272） 含有不饱和脂肪酸的药物在生产和贮藏过程 中易被氧化，初级氧化产物一般不稳定，又可 进一步生成醛类等化合物，而甲氧基苯胺值（ 也称p-茴香胺值）就是ISO推荐的一种对此类 降解产物进行评价的手段，欧洲药典附录 2.5.36收载了此测定方法。药物的甲氧基苯胺 值越高，说明其劣变程度越严重。 测定原理：甲氧基苯胺与醛反应生成醇胺， 醇胺脱水生成的醛亚
12、胺可采用紫外-可见分光 光度法在350nm波长处测定。 增设有效项目指标-甲氧基苯胺值 注意： 甲氧基苯胺试剂为无色结晶，具有一定毒性，使用时应 避免接触皮肤，一旦失误，需用水冲洗15分钟以上。甲 氧基苯胺的冰醋酸溶液不稳定，需当天配制使用。以异 辛烷作空白做基线校正时，如果测得的甲氧基苯胺冰醋 酸溶液的吸光度超过了0.2，则需重新配制试剂。 供试品溶液中加入0.25的4-甲氧基苯胺冰醋酸溶液后 应注意避光，在350nm波长处的吸光度随时间的延长缓慢 增加，需准确放置10分钟后测定，尽量减小误差。 本试验受水分影响较大，样品及试剂中水分的存在会导 致反应不完全，测定值偏低，当样品中水分含量超过
13、 0.1%时，可按10g样品加12 g无水硫酸钠的比例脱除水 分后测定。另外，应取用新开启包装的供试品。注射剂制剂通则变化重点提示 4）配制注射剂时所用附加剂使用浓度不得引起毒性或明显（过度）的刺激。 注射剂所用辅料，在标签或说明书中应标明其名称，抑菌剂还应标明浓度；注射用无菌粉末，应标明注射用溶剂（加有抑菌剂的注射剂，在标签中应标明所加抑菌剂的名称与浓度；注射用无菌粉末，应标明所用溶剂）例如：盐酸林可霉素注射液中添加苯甲醇p 人类红血球悬浮液接触到浓度低于80 mM （约为8.6512 mg/ml）的苯甲醇时，在37，60分钟内极少或不会发 生溶血。当苯甲醇浓度高于80 mM 时，溶血作用则
14、会增加。p 对于体内醇类脱氢酶水平低下者、因基因多态性而显性 表达醇类脱氢酶2（ADH2）为3个等位异构体ADH2 1; ADH22; ADH23者均很容易因血浆中苯甲醇的浓 度蓄积增高并使其毒性随之增加。注射剂中添加物（如防腐剂）的控制p 人类红血球悬浮液接触到浓度低于80 mM （约为8.6512 mg/ml）的苯甲醇时，在37，60分钟内极少或不会发 生溶血。当苯甲醇浓度高于80 mM 时，溶血作用则会增加。p 对于体内醇类脱氢酶水平低下等个体很容易因血浆中苯 甲醇的浓度蓄积增高并使其毒性随之增加。注射剂中添加物（如防腐剂）的控制p体外试验显示：凡是含有超过9.45mg/ml苯甲醇 的盐
15、酸林可霉素注射液在加入到2%普通级家兔 血红细胞混悬液中后，在2.5小时3小时内， 至少会引起血红细胞变性。4小时后则会出现溶 血，尤以含有20mg/ml苯甲醇的盐酸林可霉素注 射液为甚，凡是未加苯甲醇者则均不会出现红细胞变性和溶血现象。注射剂中添加物（如防腐剂）的控制 所有抑菌剂都具有一定的毒性，制剂中抑菌剂的量应为最低的有效剂量，且最终包装容器中的抑菌剂有效浓度应低于对人体的有害浓度。 中国药典2010版首次在附录中收载了“抑菌剂效力 检查法指导原则”，用于测定灭菌、非灭菌制剂中 抑菌剂的活性，以评价最终产品的抑菌效力，同时也用于指导生产企业在制剂研发阶段进行抑菌剂的 筛选。 为保证添加到制剂中的抑菌剂的量在规定范围， 2010年版药典一些品种参照USP等国外药典一般将其含量控制为其处方量的80%120。注射剂中添加物（如防腐剂）的控制p美国FDA继1982年发布了禁止给新生儿使用苯甲醇或应调整配方的警示之后，又于2008年1
