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1、第四讲 制剂处方工艺资料 要求解读蒋煜 国家食品药品监督管理局 药品审评中心目录o前言o制剂处方工艺CTD格式资料撰写要求组成及分析撰写要求解读o结语前言检验控制质量（强调对质量标准的审评）生产控制质量（重视质量标准，同时也重视工艺）设计控制质量（对产品和生产工艺有更全面的了解， 拓展监管的灵活程度）ICH Q6、Q8、Q9、Q10前言o“CTD格式申报资料撰写要求”确立和巩固了系统的药品质量 控制理念药品质量控制体系原辅料控制 包材控制生产过程控 制终产品控制 工艺参 数 环境控 制 过程检 测中间体控制模块 1通用技术文 件目录2.1 通用技术文 件引言2.2质量 非临床 临床报 告综述
2、报告2.4 2.5 2.3 非临床 临床综 述 综述2.6 2.7 模块3 模块4 模块5 质量 非临床 临床研究报告 研究报告ICH CTD(通用技术文档)的组织结构图示地区管理资料1.1（非通用文件）模块2 通用文件CTD格式申报资料（制剂）组成与分析ICH 通用技术文件CTD格式 模块1：行政管理和处方信息 模块2：通用技术文件概述2.3模块3：质量研究报告模块4：非临床研究报告 模块5：临床研究报告药品注册管理办法附 件二申报资料项目综述资料药学研究资料 8.制剂处方及工艺的研究资料 集文献资料 13.原料药、辅料的来源及质 量标准、检验报告书 15.直接接触药品的包装材料 和容器的选
3、择依据及质量标准药理毒理研究资料临床试验资料CTD格式申报资料（制剂）组成与分析3.2.P.1 剂型及产品组成 3.2.P.2 产品开发3.2.P.2.1 处方组成3.2.P.2.1.1 原料药3.2.P.2.1.2 辅料 3.2.P.2.2 制剂3.2.P.2.2.1 处方开发过程 3.2.P.2.2.1 制剂相关特性3.2.P.2.3 生产工艺的开发3.2.P.2.4 包装材料/容器3.2.P.2.5 相容性CTD格式申报资料（制剂）组成与分析3.2.P.3 生产3.2.P.3.1 生产商3.2.P.3.2 批处方3.2.P.3.3 生产工艺和工艺控制（1）工艺流程图（2）工艺描述（3）主
4、要的生产设备（4）拟定的大生产规模3.2.P.3.4 关键步骤和中间体的控制3.2.P.3.5 工艺验证的评价 3.2.P.4 原辅料的控制CTD格式申报资料（制剂）组成与分析o与按附件二整理申报资料相比：格式不同，技术要求一致申报资料更体现研究逻辑性研究脉络更清晰CTD格式申报资料（制剂）组成与分析研究过程研究结果CTD体现研究过程不同研究阶段批次样 品的质量对比附件二研究信息罗列容易忽视不同研究阶 段样品的比较更加强调质量控制体系通过处方和生产工艺开发，对产品关键质量特性进行研究与确认，对关键工艺环节进行研究，建立关键工艺参数控制大生产条件下，工艺是否能够稳定、持续生产出质量符合要求的药品
5、通过药品研究质量控制体系证明建立系统、有效的药品生产质量控制体系CTD格式申报资料（制剂）组成与分析3.2.P.2 产品开发3.2.P.3 生产3.2.P.4 原辅料的控制3.2.P.1 剂型及产品组成 3.2.P.2 产品开发3.2.P.2.1 处方组成3.2.P.2.1.1 原料药3.2.P.2.1.2 辅料3.2.P.2.2 制剂3.2.P.2.2.1 处方开发过程3.2.P.2.2.2 制剂相关特性3.2.P.2.3 生产工艺的开发3.2.P.2.4 包装材料/容器3.2.P.2.5 相容性CTD格式制剂处方工艺资料撰写要求解读说明具体剂型，以表格的方式列出单位计量产品的处方组成（ 含
6、处方中用到的但最终需去除的溶剂）如有过量加入的情况需给予合理说明附带专用溶剂处方参照以上表格方式列出。说明产品所使用的包装材料及容器。3.2.P.1 剂型及产品组成成分用量过量加入作用执行标准工艺中使用 并最终去除 的溶剂应包含为了确定剂型、处方、生产工艺、直接接触药品的包装 容器而开展的研究工作。应确定并描述可影响批次可重复性、产品性能和药品质量的处 方和工艺特性（关键工艺、关键参数）。特定研究或已发表文献的支持性数据和结果可列入此章节内或 附于此章节。其他支持性数据可参考申报材料相关非临床或临床章节。3.2.P.2 产品开发3.2.P.2.1 处方组成 3.2.P.2.2 制剂 3.2.P
7、.2.3 生产工艺的开发 3.2.P.2.4 包装材料/容器 3.2.P.2.5 相容性3.2.P.2.1.1 原料药说明原料和辅料的相容性-根据药物性质、拟考察的制备工艺，选择可靠的分析方法，有针 对性进行研究。相容性仿制：新药：原料药分别与每种辅料混合物理不相容性：显微镜，热分析，光谱法化学不相容性：pH值，HPLC，GC法制剂性能相关性：-剂型、处方-工艺可行性 对湿不稳定，干法制粒-分析方法3.2.P.2 产品开发3.2.P.2.1 处方组成3.2.P.2.1.1 原料药分析与生产及制剂性能相关的关键理化特性-晶型-溶解性 不同pH、溶剂；生物药剂学分类（BCS）-粒度分布 粒度与制剂
8、工艺/溶出或释放行为/生物利用 度，进行 批汇总分析-吸湿性3.2.P.2 产品开发3.2.P.2.1 处方组成3.2.P.2.1.2 辅料说明辅料种类和用量选择的依据，分析辅料用量是否在常规用 量范围内，是否适合所用给药途径辅料选择：符合药用要求，注射剂辅料应符合注射要求主药与辅料、辅料间不发生不良相互作用根据制剂需要选择必要的辅料结合辅料在处方中的作用分析辅料的哪些性质会影响制剂特性3.2.P.2 产品开发3.2.P.2.2 制剂研究3.2.P.2.2.1 处方开发过程参照相关技术指导原则，提供处方研究开发过程和确定依据：文献信息（如对照药品的处方信息）研究信息（包括处方设计，处方筛选和优
9、化、处方确定等研究内 容）与对照品的质量特性对比研究结果重点：小试-中试-放大阶段处方的主要变更、原因以及支持变化的验证研究。3.2.P.2 产品开发3.2.P.2.2 制剂研究3.2.P.2.2.1 处方开发过程如果存在过量投料，应说明并分析必要性和合理性原料和辅料原则：慎重，尽量优化处方、工艺、设备、验证。提供信息：超过的量；过量的理由（补偿生产损失）；对超过量的合理解释。3.2.P.2 产品开发3.2.P.2.2 制剂研究3.2.P.2.2.1 处方开发过程关注处方设计思路及预期达到目标-处方筛选、优化及处方确定，与对照品进行质量对比研究 基于前期对药物/辅料参考有针对性设计，系统设计各
10、种处方进 行筛选研究制剂基本性能评价/稳定性评价-考察指标：影响质量和稳定性的关键项目，关注制 剂的个性化 指标考察确定的影响制剂质量的关键因素。3.2.P.2 产品开发3.2.P.2.2 制剂研究3.2.P.2.2.1 处方开发过程关注说明小试、中试放大/处方转移等研发阶段处方变化情况，重 点讨论临床试验用处方和3.2.P.1中处方之间的差异，进行支持 变化的验证研究。关注 对于生产中存在过量投料的，需说明其合理性和必要性，并 提供支持性资料。一般需经过重复批次验证。3.2.P.2 产品开发3.2.P.2.2 制剂研究3.2.P.2.2.2 制剂相关特性-与制剂性能相关的理化性质，如溶出度/
11、释放度，有关物质、粒径 分布、晶型等-提供与对照品质量研究特性对比研究结果有关物质溶出行为 不同溶出条件下比较f2相似因子样品 -临床试验样品-稳定性试验中试样品3.2.P.2 产品开发3.2.P.2.3 生产工艺的开发简述生产工艺的选择和优化过程工艺研究的主要变更（包括批量、设备、工艺参数等得变化）及相 关的支持性验证研究。汇总研发过程中代表性批次（应包括但不限于临床研究批、中试放 大批、生产现场检查批、工艺验证批等）的样品情况，包括：批 号、生产时间及地点、批规模、用途、分析结果该部分研究工作应支持3.2.P.3生产3.2.P.2 产品开发3.2.P.2.3 生产工艺的开发中试放大批 中试
12、车间模拟工业化生产批量至少为工业化生产规模 十分之一，可用于稳定性和临床研究临床研究批工艺验证批 考察工艺大生产重现性与可行性，在生产线上进行的 工艺研究批次，可用于稳定性研究。生产现场检查批研发不同阶段批次的称呼3.2.P.2 产品开发3.2.P.2.3 生产工艺的开发生产工艺的选择与优化说明3.2.P.2.3中描述的生产过程的选择和优化，特别是生产过 程的关键方面结合剂型特点、药物及辅料的理化性质、拟达到的质量指标设计和 选择工艺遇湿、热不稳定，工艺应避免水分、热的影响制剂工艺设计和选择应充分考虑工业化放大生产的可行性注意考察工艺各环节对产品质量的影响，确定制备工艺关键环节， 建立相应质控
13、参数3.2.P.2 产品开发3.2.P.2.3 生产工艺的开发汇总研发过程中代表性批次3.2.P.2 产品开发批号生产 日期生产 地点规模收率样品 用途样品质量含量杂质其他 指标临临床 研究 批3.2.P.2.4 包装材料/容器包装类型、来源及相关证明文件，提供包材的检验报告（包材生产 商）【包材类型】复合膜袋包装，组成为：聚酯/铝/聚乙烯复合膜袋【配件】所有使用的直接接触药品的包材配件。如：塑料输液容器用组合 盖、塑料输液容器用接口等。3.2.P.2 产品开发项目包装容器配件包材类型写明结构材料/规格包材生产商包材注册证号包材注册证有效期包材质量标准编号3.2.P.2.4 包装材料/容器概述
14、包材的选择依据所选用包材进行的支持性研究美国：联邦食品药品和化妆品法欧盟：直接接触塑料包装材料的指导原则3.2.P.2 产品开发如果药品的包装容器全部或部 分有可能导致内容物危害健康 的有毒或有害物质构成，该药 品将被视为掺假.3.2.P.2.4 包装材料/容器3.2.P.2 产品开发对给药 途径的关 注包材系统与制剂发 生相互作用的可能性高中低最高吸入气雾剂 及溶液剂；注射剂 及注射用混悬剂灭菌粉针剂 及注射用 粉针剂 ；吸入粉剂 高眼用溶液及混悬液；透皮膏剂 及贴剂 型；鼻吸入气雾剂 及喷 剂 低局部用溶液及混悬剂 ；局部及 舌下用气雾剂 ；口服溶液剂及 混悬剂局部用粉针剂 ；口服 粉剂口
15、服片剂及口 服胶囊人用药物和生物制剂的包装容器系统.FDA（1999）3.2.P.2.4 包装材料/容器提取试验可提取物 多种提取介质、提取条件从塑料或系统中提取的物质 。多为苛刻条件。材料特性/估计对产品的影响相互作用试验 迁移实验可浸出物 在预期应用过程中与塑料材料或系统的相互作用而存 在于最终药物制剂中的物质。产品特性/实际对产品的影响 吸附试验 滴眼液防腐剂3.2.P.2 产品开发可提 取物可浸 出物3.2.P.2.4 包装材料/容器安全性评估组成 化学评估生物学评估毒理学评估安全性评估复杂性取决于给药途径相互作用的“可能性”相互作用的“强度”预期剂量目标患者群的敏感性 3.2.P.2
16、.5 相容性制剂和附带溶剂或者给药装置相容性的研究资料3.2.P.2 产品开发3.2.P.3 生产3.2.P.3.1 生产商3.2.P.3.2 批处方3.2.P.3.3 生产工艺和工艺控制（1）工艺流程图（2） 工艺描述（3） 主要的生产设备（4）拟定的大生产规模3.2.P.3.4 关键步骤和中间体的控制 3.2.P.4 原辅料的控制CTD格式制剂处方工艺资料撰写要求解读3.2.P.3.1 生产商生产商的名称（全称）、地址、电话、传真以及生产场所的地 址、电话、传真等。 3.2.P.3.2 批处方列出生产规模产品的批处方组成3.2.P.3 生产成分用量过量加入作用执行标准工艺中使用 到并最终去 除的溶剂3.2.P.
