《巡回演讲2－耐药突变预防浓度－抗菌药物耐药研究新指标》由会员分享，可在线阅读，更多相关《巡回演讲2－耐药突变预防浓度－抗菌药物耐药研究新指标（34页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、耐药突变预防浓度(MPC)：抗菌药物耐药研究的新指标 目 录l耐药是细菌性感染治疗面临的难题lMPC及MSW的概念和临床意义l氟喹诺酮类药物的MPC与MSW lMPC的临床应用 耐药：细菌性感染治疗面临的难题l抗菌药物的广泛应用使一度严重威胁人类健康的细菌性感染得到很好控制l大量抗菌药物应用，特别是毫无节制的不合理应用所 造成的细菌耐药使人类进入21世纪后，不得不再次重新审视我们自身行为l研究细菌耐药并寻找克服细菌耐药的方法已经成为刻不容缓的艰巨任务耐药：细菌性感染治疗面临的难题l纵观细菌耐药现象，应该看到无论社区还是院内感染，既没有不耐药的细菌，也没有对细菌仍然保持完全抗菌活性的药物：耐青霉
2、素类肺炎链球菌、耐大环内酯类化脓性链球菌、耐氨苄西林流感嗜血杆菌、社区获得性MRSA、多重耐药志贺菌、多重耐药结核等已经成为社区感染治疗的主要难题产ESBLs肠杆菌、MRSA、VRE(耐万古霉素肠球菌)、多重耐药以及泛耐药非发酵菌正成为威胁住院患者生命安全的超级杀手医学工作者如何应对耐药菌感染l面对肆虐人类的耐药菌感染，我们不能束手待毙 ，医学工作者刻不容缓的责任是：倡导合理用药减少细菌耐药发生开展克服耐药基础与临床研究寻找克服耐药感染的措施目 录l耐药是细菌性感染治疗面临的难题lMPC及MSW的概念和临床意义l氟喹诺酮类药物的MPC与MSW lMPC的临床应用 “防突变浓度（MPC）” 和“
3、突变选择窗（MSW）”靶位1靶位2 名称DNA旋转转酶（拓扑异构酶 ）拓扑异构酶作用松弛复制叉前方的正超螺 旋，并使DNA形成负负超螺 旋结结构，在DNA复制中发发 挥挥重要作用将复制后联联接在一起的子代 DNA分子分离结构四聚体四聚体编码 基因gyrA、gyrB基因parC和parE基因氟喹诺酮类药物的作用靶位氟喹诺酮类药物的作用靶位氟喹喏酮耐药的发生机制l氟喹喏酮耐药机制拓扑异构酶靶位改变，引起可以播散的稳定耐药药物外排泵l单一作用靶位的氟喹喏酮可以杀死敏感菌株，但是不能杀死该靶位突变的耐药菌，进而选择出耐药菌株l双重作用靶位的氟喹喏酮不但可以杀死敏感菌株，同时可以杀死单一靶位突变的耐药菌
4、，减少耐药发生MPC概念MPC是指：防止第一步耐药突变菌株选择性增殖所需的最低抗菌药物浓度，在此浓度下，病原菌必须同时发生两步以上突变才能生长；或指：在一个菌群中，对第一步耐药变异菌株的最小抑菌浓度（MIC）MSW概念l介于MIC和MPC之间的抗生素血药浓度l实质上是药物的“危险地带”l可以加速耐药亚群的选择MSWMSW敏感菌株被抑制第一步突变菌株不被抑制耐药亚群选择性增殖用药后时间血清或组织药物浓度MPCMPCMICMICMSW 概念MPC的临床意义l在经标准药敏试验证实为敏感的菌株中，发现第一步耐药突变菌株l阐明了耐药菌株的选择和增殖机制l提出了有助于预防耐药亚群选择性增殖的抗生素应用策略
5、l最重要的是，提供了一种降低耐药性的方法MSW临床意义易感菌株和出现第一步突变的菌株均不被抑制，没有耐药菌株的选择增殖抗生素浓度MPC耐药菌群被 选择富集抗生素浓度在MSW内氟喹诺酮类MPC与MSWMPCMICABCABCTime Con.Time CFU图：不同药代动力学情况下细菌生长曲线与MPC关系药代动力学药时曲线细菌生长曲线药物浓度细菌菌落数目 录l耐药是细菌性感染治疗面临的难题lMPC及MSW的概念和临床意义l氟喹诺酮类药物的MPC与MSW lMPC的临床应用 各抗菌药物对细菌耐药的诱导不同l深入的研究发现，细菌耐药的发生与抗菌药物应用具有必然联系l但不同类别药物以及同一类别药物中不
6、同产品，对细菌耐药的诱导是不同的新型氟喹诺酮类药物具有双重功效 作用于两个靶位环丙沙星左氧氟沙星诺氟沙星曲氟沙星培氟沙星作用于拓扑异构酶加替沙星莫西沙星吉米沙星同时作用于拓扑异构酶和DNA旋转酶Masaya Takei，et al. Antimicrob Agents Chemother. 2001 December; 45(12): 3544 3547.Garrison MW，et al. Diagn Microbiol Infect Dis. 2003 Dec;47(4):587-93. DNA旋转酶和拓扑酶IV的功能及基因编码形成负性DNA超螺旋结构ABCEDNA旋转酶(拓扑酶II)拓扑
7、酶IVgryAgryBparCparE打开细菌染色体形成的环状结构新型氟喹诺酮类药物具有双重功效 对第一步突变菌株仍然有效细菌的第一步突变主要发生于parC基因主要作用于拓朴异构酶主要作用于拓朴异构酶IVIV老一代氟喹喏酮类对第一步突变菌株失效同时作用于同时作用于 拓朴异构酶拓朴异构酶IVIV和和DNADNA旋转酶旋转酶新一代氟喹喏酮类对第一步突变菌株仍然有效左氧氟沙星对产生第一步突变的菌株（ parC突变）无效 而莫西沙星对已出现第一步突变的菌株仍然有效左氧氟沙星对肺炎链球菌抗菌活性 根据MPC值判断012345616121824左氧氟沙星血药浓度MSW的时间：0小时小时抗生素血药浓度MPC
8、90 8ug /mlMIC901ug/ml78加替沙星对肺炎链球菌抗菌活性 根据MPC值判断MPC902ug/mlMIC900.5ug/ml加替沙星血药浓度MSW的时间：6小时小时抗生素血药浓度吉米沙星对肺炎链球菌抗菌活性 根据MPC值判断吉米沙星血药浓度MSW的时间：9小时小时抗生素血药浓度MPC90 0.5ug /mlMIC900.063ug/ml莫西沙星对肺炎链球菌抗菌活性 根据MPC值判断莫西沙星血药浓度MSW的时间：24小时抗生素血药浓度MPC90 1ug /ml MIC900.125ug/ml小时不同氟喹诺酮类的MPC与MSW差异l单位点药物，单一细菌靶位变异便会出现显著耐药菌株l
9、双位点药物，单一靶位变异不会改变药物的杀菌效果即或第一步变异产生，低浓度药物也可以消除变异菌株，避免进一步的变异累加而产生高水平耐药细菌l因此临床中可以看到不同种类氟喹诺酮类既存在交叉耐药，也存在耐药分离现象不同氟喹诺酮类的MPC与MSW差异的原因l不同氟喹诺酮类药物MPC与MSW差异主要源于其本身的抗菌作用特征细菌DNA旋转酶、拓扑异构酶为喹诺酮类作用靶位，由于各种药物结构差异，特别是7、8为侧链的修饰，导致了它们在作用靶位的倾向性不同如对肺炎链球菌，左氧沙星、司巴沙星、环丙沙星的主要作用靶位为DNA旋转酶，而8位侧链含甲氧基的莫西沙星与加替沙星为DNA旋转酶和拓扑异构酶双作用位点药物目 录
10、l耐药是细菌性感染治疗面临的难题lMPC及MSW的概念和临床意义l氟喹诺酮类药物的MPC与MSW lMPC的临床应用 MPC临床应用如何避免细菌耐药l细菌之所以出现耐药是因为抗菌药物存在MIC和MPC之间的MSWl如果要避免细菌耐药就必须是MSW关闭，MSW愈小，抗菌药物处在该窗口的时间愈短，细菌耐药可能性就愈小 提高给药剂量难以推广应用l提高给药剂量，使抗菌药物浓度始终保持在MPC之上这样既可以杀灭所有细菌，也可以克服耐药菌的出现但实际上，由于药物安全性问题，临床用药无法保证无限制的提高用药剂量因此该方法实际难以在临床加以推广应用尽量选择耐药MSW窄的抗菌药物l氟喹诺酮类药物由于其结构差异，
11、不同药物MPC和MSW差别明显l结合现有推荐药物给药剂量与药代动力学特征，左氧氟沙星（500mg，qd）、加替沙星（400mg，qd）、吉米沙星（320mg，qd）、莫西沙星（400mg，qd）Cmax分别为5.7、4.2、1.5、4.5mg/L，对肺炎链球菌MPC分别为8、2、0.5、1mg/Ll由此推测用药后药物浓度处于MSW的时间依次左氧氟沙星加替沙星吉米沙星莫西沙星l因此莫西沙星对细菌耐药选择显著低于环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星等，对于呼吸道感染应优先选择这些药物Smith HJ, et al. Antimicrobial Agents & Chemotherapy, 2004,48
12、:3954-3958 加拿大对肺链耐喹诺酮的监测l加拿大连续近20年肺炎链球菌耐喹诺酮类监测证明，长期应用左旋氧氟沙星，是细菌对喹诺酮类耐药原因：加拿大自1986年开始应用环丙沙星，1998年开始应用左氧氟沙星肺炎链球菌对喹诺酮类耐药从1988年开始逐年上升，到2002年达最高峰，约5%2001年加替沙星、莫西沙星应用于临床，2003年超过左氧氟沙星用量，但细菌耐药从2003年却逐年下降，至2006年仅为1%l随着耐药性的增加，临床上使用各种抗生素的比率下降l越来越多地使用广谱、昂贵、不必要使用的抗生素l联合治疗越来越普遍l开发新抗生素并不是解决抗生素耐药问题的唯一方法抗生素耐药的后果、解决方法l保护现存抗生素，并推广其使用至关重要lMPC代表了抗生素耐药领域最重要的学术进展，是解决耐药 问题的方法之一后果： 解决方法： 抗生素使用策略 过去和未来过去的策略l 应用窄谱抗生素 使用药物最小剂量（可能基于临床研究数据）l 抗生素治疗时间被没有必要地延长.出现抗生素耐药后果未来的策略 早期使用更强效的抗生素 (不必是广谱抗生素) 使用更适合的剂量(可能是更高剂量)和更适合的用药间期（更频繁） 使用更适合的抗生素疗程（可能更短）延迟、减少或逆转 日益升高的抗生素 耐药率后果
