肺泡蛋白沉积症

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1、Pulmonary Alveolar Proteinosis 肺泡蛋白沉积症 n 肺泡蛋白沉积症（PAP）主要于中年发病，可以 是特发性的，也可以继发于吸入性暴露，恶性血液病 ，或免疫缺陷等少见原因。目前的研究理论认为肺表 面活性物质平衡与肺的免疫功能受损是PAP的主要发 病机制。PAP的临床症状是多样的，从轻微的渐进性 呼吸困难到呼吸衰竭。其与吸烟有很强的相关性。 PAP主要的CT影像特征是“铺路石” 征（由弥漫性磨 玻璃影及其内部的平滑增厚的小叶间隔组成），并常 常伴有小叶状或地图样正常区。铺路石征的放射学鉴 别诊断包括源性肺水肿，肺炎，肺出血，弥漫性肺泡 损伤，癌性淋巴管炎。n 明确诊断

2、需要行肺活检或支气管肺泡灌洗液检查 ，可以看到肺泡内可溶于胆固醇的蛋白样物质和嗜酸 性小体的沉积。对症治疗包括全肺灌洗，以及其他的 一些方法。新疗法主要针对比较明确的免疫缺陷，免 并取得了一定的临床成效。 n 肺泡蛋白沉积症（PAP）是一种比较少见 的疾病，其特点是表面活性剂样物质在肺泡内 的异常沉积（1）。自本病最初被著名病理学 家Rosen, Castleman, and Liebow描述到今年 正好是50周年（2）。在1958年，Rosen博士出 任AFIP的肺和纵隔病理学负责人，并且他的文 章中大多数病例都来自AFIP。几年期间，将近 500个病例在文献中被报道（3）。在本文中， 我们

3、将讨论和说明PAP的临床表现和评价，影 像学特点和鉴别诊断，治疗和预后，以及放射 -病理学对照。在这样做时，我们将利用迄今 为止的大量PAP病例，包括AFIP的肺和纵隔放 射病理学部门的一些档案文件。尽管PAP非常 少见，但是在近几十年关于这个病的概念上的 理解以及相关发病机制都有了很大的进展。n PAP包括三个独立的亚型：特发性，继发性和先 天性。特发性PAP（也称为“获得性”或“成人型 ”PAP）占绝大多数（90）。这一型全球发病率约 为每年百万分之0.36，患病率约为百万分之3.7（4） 。继发性PAP（占5 -10 ）是主要见于工业吸入 性暴露的病人，如二氧化硅微粒，水泥粉尘，铝尘，

4、二氧化钛，二氧化氮和玻璃纤维等物质;或见于恶性 血液系统疾病或免疫缺陷病（包括细胞毒性或免疫抑 制治疗和人类免疫缺陷病毒感染）的病人（1,3）。 先天性PAP是很罕见的（2），表现为新生儿期的严 重缺氧（3,4）。 “先天性PAP”不是普遍认为是一 种真正的PAP，但可以代替阐明所谓的“慢性婴幼儿 肺炎”（1）;在所有的病例中，这个亚型的预后较差 （1）.n PAP通过各自不同的但相关的病理生理机 制影响肺表面活性物质及肺的免疫功能。遗传 或后天基因突变似乎可以导致表面活性蛋白不 足或GM-CSF、免疫防御的重要调节子功能受损 以及影响到表面活性物质的稳定（3,5-7）。 特发性PAP病人（但

5、不包括那些继发性或先天 性PAP）在血液和组织中也有高水平抗GM-CSF 的自身抗体存在，包括肺泡内（3,5,6）。研 究表明，这些抗体抑制GM-CSF在肺泡巨噬细胞 终末期分化中的作用，从而严重损害的肺表面 活性物质的清除过程（6,8）。此外，这些抗 体还能通过诱导中性粒细胞功能障碍消除GM- CSF的抗微生物活性（6,9）。nClinical Manifestations and Evaluationn 特发性或继发性PAP患者表现为非特异性的、中 度的呼吸道症状包括渐进性呼吸困难（平均持续时间 ，7个月；但发病后可持续好多年）和干咳或微咳痰 （3,4）。较不常见的体征和症状包括疲倦，体重

6、减 轻，低烧，胸痛和咯血（3,4）。体检可以发现湿罗 音，杵状指或发绀（3）。患者的平均诊断年龄是40 岁（标准差13岁）。并与吸烟强烈相关：约四分之 三的PAP病人是吸烟者，并且在此亚组中，男性是女 性的3倍。而在非吸烟者，没有性别差异（3,4,9）。 在PAP患者，最常见的升高血清标志物是一种乳酸脱 氢酶水平升高（占所有病例的82） ，但这一发现 是非特异性的。血气分析显示中度低氧血症伴动脉血 氧分压和肺泡-动脉氧分压差的升高（3,5）。PAP的 肺活量检查提示换气障碍（一氧化碳弥散能力下降） 和轻度至中度的限制性通气障碍（3,4）。n 如前所述，特发性PAP患者在血液、组织以及支 气管肺

7、泡灌洗液中均有抗GM-CSF抗体存在（5,10,11 ）。尽管这些抗体对特发性PAP被认为有很高的敏感 性和特异性，但其滴度并不与反映疾病严重程度的其 他标志物相关，如血清乳酸脱氢酶，动脉血氧分压， 或AaPO2（5,9-11）。大约13的PAP患者合并肺部感 染（9）。这种风险的增加可能是与巨噬细胞功能障 碍或肺泡内蛋白样物质为微生物生长提供很好的生长 基质有关（12）。PAP患者并发肺部感染多是机会感 染，其致病菌包括诺卡氏菌，念珠菌，隐球菌，曲霉 霉，巨细胞病毒，结核及非结核分枝杆菌，组织胞浆 菌，卡氏肺囊虫和肺炎链球菌（9,12-15）。这些感 染可以是全身播散性的，原因正如之前提出的

8、循环内 的自身抗体抵消了GM-CSF的活性（9）。但是令人吃 惊的是PAP患者出现微生物感染还是相对少见的，尽 管存在巨噬细胞和中性粒细胞功能障碍（8,12）。nRadiologic Findings and Differential Diagnosis 胸片作为PAP影像学诊断的第一步，有一定帮助，但 其仍是非特异性的。典型的X线片显示双侧中央性的 和对称性的肺部阴影，而肺尖区和肋膈角区病变相对 较轻（图1）（2,3）。部分X光片显示多灶性的、不 对称阴影或广泛弥漫性实变影而不伴正常的空白带状 影（图2）（3,9,16）。阴影范围从没有明确边界的 磨玻璃样影到网状或网结节状影，及含支气管气像

9、的 实变影（图2b）（2,17-19）。图1.a 61岁的男性PAP患者，伴有白血病，最近 出现乏力和咳嗽。胸片显示肺门周围对称的磨玻璃样 影和网结节状影。注意肋膈角区病变相对较轻。b 17 岁男性PAP患者，持续数年的轻度咳喘。胸片显示双 侧致密的实变影，肺尖和右肋膈角区病变相对较轻。 n图1.c 36 岁男性PAP 患者，曾 有铍吸入 性暴露史 。胸片显 示肺门周 围对称的 实变影， 肺尖及肋 膈角区病 变较轻。 n图2.a 45岁女性PAP患者，吸烟，出现呼吸困难和咳痰（白痰）3个月。胸片显示 不对称的网结节状影和多灶实变影。 b 31岁男性PAP患者，轻度呼吸困难和杵状指6个月。胸片显

10、示双侧不对称的实变影、网结节状影及磨玻璃样影。 n 虽然胸片显示PAP存在肺间质水肿，但是胸腔积 液和心脏增大却很少见（12,13,16,17,20）。并且CT 影像上也很少可以看到Kerley B线（2,16,21）。对 于PAP患者，其中度的临床症状与明显的影像学异常 明显不相一致（临床-影像不符）（3,17,19）。在常 规使用治疗肺灌洗之前，胸片上的异常可以持续或消 散数月或数年（图3）;仅在少数特殊的病例，阴影确 能明显消散。在那个时代，发现胸腔积液，淋巴结肿 大，或含局灶空洞的实变影则高度提示合并肺部感染 ，这一原则今天仍然适用（图4）（ 2,13,14,17,20,22）。在PA

11、P被广泛的临床和影像学 认识之前，这种疾病偶尔被误诊为原发性肺感染，通 常是活动性肺结核或“损毁的” 卡氏肺囊虫性肺炎 （2,14,23）。n图3 46岁男性PAP患者，轻度进行性呼吸困难。a 胸片显示双侧网结节状影及局限 于中肺带的片状实变影。b 5个月后随访胸片，显示右肺阴影增多，左肺阴影部分吸收，这反映了PAP在部分病例中可以自然消散的特征。 n图4.a 43岁女性PAP患者，咳嗽6个月，并发急性肺炎。胸片显示左下叶心影后圆形 实变影伴中央空洞形成（箭头所示）。b 46岁女性PAP患者，急性发热、寒战。胸 片显示左侧肺门区新出现的致密实变影和胸腔积液，这些表现提示在特定的临床背 景下合并

12、发生了肺炎。尸检证实为诺卡(氏)菌肺炎。 n CT能提供更多解剖细节和有关病变范围的信息。 CT上的“铺路石”征，定义弥漫性磨玻璃影基础上合 并平滑增厚的小叶间隔，最早在六例PAP患者中被描 述（图5）（ 16,24，25）。PAP的铺路石征通常广泛 和双侧性的，并常常伴有边界清晰地小叶状或地图样 无病变区（图6）（13,16,22）。病变分布的区带变 化很大，包括对称或不对称的肺尖区，基底去，中央 区，外周区，肺叶性的，或弥漫性受累（13,19,22） 。CT上毛玻璃影或实变影的范围和程度与肺功能降低 的严重程度直接相关，即限制性通气障碍，肺弥散能 力降低和低氧血症（19）。 经BAL治疗后

13、，尽管CT上 的磨玻璃样影可以在一段时间内消失，但小叶间隔线 仍持续存在（图7）（17,19,22） n图5 50岁男性PAP患者，严重呼吸困难。CT（下肺） 显示广泛的磨玻璃样影下灶性相对少病变区域和明显 小叶间隔增厚（铺路石征）。 n图6 铺路石征 a 冠状重组图像（肺窗）显示不对称的地图样磨 玻璃样影和间隔增厚，35岁男性患者。b 冠状重组图像（肺窗 ）广泛的铺路石征伴肋膈角区、胸膜下及肺尖区不受累。 n图7 50岁男性PAP患者。 a CT（肺窗）治疗性BAL之前可见片 状磨玻璃样影，增厚的小叶间隔和实变。 b BAL之后仍可见同 样程度的小叶间隔增厚，但磨玻璃样影几乎完全消失。 n

14、虽然CT上表现的铺路石征对PAP非常 有特征性，但其亦可见于严重感染，出血 ，肿瘤，吸入的和特发条件以及流体静力 性肺水肿。因此铺路石征的放射学鉴别诊 断是非常广泛的，包括左心衰，肺炎（特 别是卡氏肺囊肿性肺炎），肺泡出血，支 气管癌，癌性淋巴管炎，弥漫性肺泡损伤 （成人呼吸窘迫综合征），辐射或药物诱 导性肺炎，过敏性肺炎和肺静脉闭塞病（ 图8）（26-32）。 n图8 CT扫面的一系列需要与PAP鉴别的肺部疾病，其都表现为不同程度的磨玻 璃样影、小叶间隔增厚、实变影：隐球菌肺炎（a），弥漫性肺泡损伤（b） ，Erdheim-Chester disease （c），肺静脉闭塞性疾病（d），心源

15、性肺水 肿（e），卡氏肺囊虫肺炎（f），肺出血（g），癌性淋巴管转移（h）。 nTreatment and Prognosis 在某些特殊 病例，PAP可出现临床缓解或进入静止状 态，但对大多数病人治疗干预是有必要的 ，并且治疗取决于疾病特定的形式（4,9 ）。先天性PAP需要支持疗法或肺移植。 继发性PAP则要求从病人体内移除致病物 质。特发性PAP病人的治疗则采用了序贯 性全肺灌洗治疗使用生理盐水和胸部 拍击清除肺泡内的脂蛋白类物质。大约63 的特发性PAP患者在诊断后5年内需要行 WLL治疗（4）。n肺灌洗治疗起源于1960年，当时对PAP患者做的 是肺的“节段性灌注”的肺癌患者中的人民

16、行动党， 刺激产生大量“白色粘性”痰液，促进呼吸功能显着 提高神; Ramirez-Rivera医生于1964年开始对PAP患 者行WLL（9）。在WLL应用以前，PAP的死亡率接近30 ，但在过去30的年，接受WLL的PAP患者5年生存率 已达到95（3）。克利夫兰诊所报道在单次治疗， 单侧的WLL或者双侧WLL同样成功。潜在的术后并发症 包括肺炎，败血症，成人呼吸窘迫综合征和气胸（3 ）。经WLL治疗后平均无症状时间间隔约为15个月， 并且重复治疗是有必要的（3）。经过连续两次WLL治 疗，超过60 的患者能重新获得正常的“劳动能力 ”（3）。最近的研究表明，BAL液中抗GM-CSF抗体的 水平有助于预测是否需要重复的PAP治疗，但评估血 清或BAL液中抗GM-CSF抗体水平对于监测疾病活动或 治疗的反应的实际应用价值仍然不明确（5）。 n 自1994年以来，研究特发性PAP基本病理生理学的努力已 经取得了中度成功（6,33）。为了对抗GM - CSF的自身抗体 ，外源性GM-CSF