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1、天然产物的结构改造实例2011-11-17本世纪FDA批准的NCE和源自天然的药物天然活性物质的特点 结构多样性。 结构新颖和复杂性，往往是人们想象不到的结构和作用机制。 多含sp3杂化原子，sp2杂化原子和芳环少，氮元素少，氧元素多(光合 所致)。 多含手性中心。 Lovering F et al. J Med Chem, 2009, 52:752 对人体的顺应性：往往不受类药5原则的限制，如环孢素A，万古霉素等 。Clardy J and Walsh C. Nature, 2004, 432:829 结构优化的必要性：达到活性强度和选择性的标准，满足成药性要求。天然产物何以对人体有顺应性？
2、天然活性物质结合于蛋白的保守结构域。 结构域由遗传进化而来。 蛋白质反复利用的有限数目的结构域，导 致有非常相似的结构。 自然界用结构保守的蛋白对天然产物预先 进行了证实，所以对人体蛋白的识别和结 合有顺应性。 人们经过活性评价对活性进行了认证。经 两步证实，天然活性物质是良好的先导物 。天然药物结构改造的要旨根据天然产物的分子大小和复杂程度，采取不同 的化学处置方式。1. 去除复杂天然产物多余原子：东西南北中或序 贯剖裂操作。中间体和简化物的活性与成药性。2. 分子尺寸适中的作类似物的合成。3. 尺寸小的天然产物可加入片段。 研究构效关系，提取药效团，实现骨架迁越，获 得新结构类型分子。 消
3、除不必要的手性中心，保留与靶标结合的必需 的构型与构象。 规模制备，实现产业化，保护环境与资源。天然药物结构改造的内容提高活性强度。 提高选择性作用。 改善物理化学性质。 提高化学和代谢稳定性。 改善生物化学性质。 改善药代动力学性质（吸收性、生物利用 度、适宜分布性、半衰期、清除率、血浆 蛋白结合率、组织贮集等） 消除或降低毒副作用和不良反应。 获得知识产权。药理作用成药性 我国研究天然产物化学的人很多，但相当多 未作深入的药物化学处置，作为先导物研究 的不充分。 急于公开专利发表论文，造成“国内发现”， “国外优化”的状态。青蒿素问题。 这是科研和教育体制所决定。 天然活性物质的结构修饰与
4、改造是以药物化 学和药理学原理和原则为依据的。现状与不足用（成功的）实例阐述天然产物修饰的 内涵和技巧 双环醇增加了不对称因素，降低了晶格能，提高 了水溶性，改善了药代。简化结构，改善物化/药代性质天然物 简化物 优化物熔点180183 熔点137140 五味子丙素-联苯双酯-双环醇保肝降低转氨酶简化结构，去除多余的原子 Trabectedin：从加勒比海被囊生物Ecteinascidia turbinate 中 分离的双四氢异喹啉稠合的生物碱，具有很强的细胞毒活性。 简化物Phthalascidin： 剪切第三个异喹啉，换以邻苯二甲酰亚 胺，对多种人体肿瘤细胞的抑制活性IC50达0.1-1
5、nM，强于紫杉 醇喜树碱等1-3个数量级。 Phthalascidin不仅容易合成，而且提高了化学稳定性。TrabectedinPhthalascidinMartinez EJ et al. Proc Natl Acad Sci USA，1999, 96: 3496-3501 简化结构，减少手性中心：星孢菌素 星孢菌素（Staurosporine)是从霉菌分离的双吲哚化合物，是蛋 白激酶C的抑制剂， Ruboxistaurin是简化物，为双吲哚马来酰亚胺化合物，治疗糖尿 病并发症视网膜炎。III期，Lilly，JMC,1996, 39: 2664 Enzastaurin为无手性化合物，阻止实体
6、瘤的血管生成，临床治疗 脑瘤(胶质细胞瘤）和何杰金病 III期，Lilly， BMCL, 2003, 13: 1857Staurosporine Ruboxistaurin Enzastaurin 氧化4个手性中心1个手性中心没有手性中心Wagner J, von Matt P, Faller B et al. StructureActivity Relationship and Pharmacokinetic Studies of Sotrastaurin (AEB071), a Promising Novel Medicine for Prevention of Graft Rejecti
7、on and Treatment of Psoriasis. J Med Chem, 2011, 54: 60286039Sotrastaurin，治疗牛皮癣和合 用阻止肾移植的排异，以及T细 胞依赖性自家免疫性疾病， II期 临床Sabatini S, Gosetto F, Giuseppe Manfroni G et al. Evolution from a Natural Flavones Nucleus to Obtain 2-(4-Propoxyphenyl)quinoline Derivatives As Potent Inhibitors of the S. aureus Nor
8、A Efflux Pump. J Med Chem, 2011, 54:57225736 细菌过表达外排泵蛋白，使抗感染药物减效，抑制外排泵的功能可以克服 耐药性。 黄酮对金黄葡萄球菌对抗菌药的外排有抑制作用，但活性弱。 将氧原子作电子等排置换，活性有所提高。 进而成烷氧基喹啉，引入叔胺基，以优化物化和药代性质。优化药效和药代：外排泵蛋白抑制剂简化halicondrin B结构，提高稳定性Uemura D, Takahashi K, Yamamoto T et al. J Am Chem Soc, 1985, 107: 47964798 Halicondrin B是从海洋生物中分离的大环酮，对
9、 多种癌细胞抑制IC50=0.01-1 nM ，抑制细胞周期 停止在G2/M期，强于紫杉醇。32个手性中心，半 衰期短。 简化物艾日布林 (Eribulin )的活性基本未变，将 酯基用等排体亚甲基酮替代，延长了半衰期， 2010年FDA批准上市，治疗乳腺癌。艾日布林Halicondrin BZheng W et al. Bioorg Med Chem Lett 2004, 14: 5551 . Towle MJ, Salvato KA, Budrow J et al. Cancer Res, 2001, 61: 10131021 Clin Neuropharmacol, 2010, 33(2
10、) :91-101. Jackson K L, Henderson J A, Phillips A J. The halichondrins and E7389 . Chem Rev, 2009, 109 :3044-3079 优化药效和药代： 钠葡萄糖共转运蛋白抑制剂钠葡萄糖共转运蛋白(SGLT2)对肾脏葡萄糖重吸收起 重要作用。 SGLT2 选择性抑制剂是治疗糖尿病的潜在药物。 根皮苷：代谢不稳定性。根皮苷（ Phlorizin） T-1095 舍格列净 SergliflozinSergliflozin etabonate 于临床研究中优化药效和药代： 钠葡萄糖共转运蛋白抑制剂Remogl
11、iflozin Remogliflozin etabonateDapagliflozinCanagliflozin (III期临床 ）J Med Chem, 2008, 51:1145 于III 临床研究中于临床研究中S. Sha S, Devineni D, Ghosh A et al. Canagliflozin, a novel inhibitor of sodium glucose co-transporter 2, dose dependently reduces calculated renal threshold for glucose excretion and increas
12、es urinary glucose excretion in healthy subjects. Diab Obes Metab, 2011, 13: 669-672 Dapagliflozin III期临床PF 04971729 II期临床 辉瑞将dapagliflozin再形成一个五环缩酮，增加 了刚性和空间位阻，提高了活性强度和选择性，还 降低了II相代谢。Bioorg Med Chem Lett 1996, 6: 845Belotecan 喜树碱伊立替康拓扑替康提高水溶性/改善药代：喜树碱策略：在AB环上引入含氮片段成盐；前药设计，成盐 ；提高内酯环的稳定性。Exatecan 第一制
13、药，phase IIIDiflomotecan phase II, 罗氏Gimatecan phase II, 诺华Elomotecan phase II, 罗氏E环扩环降低了OH基的拉电子效应，提高了内酯的稳定性。提高溶解度/生物利用度：青蒿素的结构修饰152 - 157 C 8690 8082 129-140 Haynes RK, Fugmann B, Stetter J. Artemisone-a highly active antimalarial drug of the artemisinin class. Angew Chem Int Ed, 2006, 45: 2082Artem
14、isone, II/III期，拜耳，香港科技大学青蒿素 蒿甲醚 蒿乙醚 青蒿琥酯过氧键必需，可还原内酯制成缩酮或半缩酮酯屠呦呦得奖 白桦脂酸是拓扑异构酶和逆转录酶抑制剂，具有抗 癌和抗HIV作用。 琥珀酸单酯化称作bevirimat，抑制HIVcapsid蛋白 的水解. J Med Chem 1998, 41: 4648-4657提高溶解性：三萜类化合物Bevirimat dimeglumine II期Bevirimat bis(diethanolamine)皆为前药IC50=0.004 nM 低溶解性 体内活性很弱IC50=0.021 nM 水溶解性 体内活性很强增加助溶基团微管蛋白聚合抑制
15、剂： Cryptophycin 类似物 左：虽体外活性很高，因溶解性低，体内无活性。 右：加入增溶基团，活性虽略低，但体内活性增大 。Al-awar RS et al. J Med Chem, 2003, 46:2985提高化学稳定性：微管蛋白抑制剂Combretostatin A4 稳定顺式构型. J. Med. Chem., 2002, 45: 16971711Ave-8062Ohsumi, K. et al. Syntheses and antitumor activity of cis-restricted combretastatins: 5- Membered heterocyclic analogues. Bioorg Med Chem Lett 1998, 8: 3153化学稳定，但无活性用杂环”固化“双键Szcz
