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1、人类疾病的生化和分子遗传学 先天性代谢病1本章内容提示先天代谢病的类型几种疾病发病分子机制、疾病相关 基因定位、疾病的遗传方式。氨基酸代谢病：白化病 PKU 糖代谢病：半乳糖血症 糖原贮积症嘌呤代谢病：自毁容貌综合征受体蛋白病：家族性高胆固醇血症21908年，Garrod A在皇家伦敦医学院发表了题 为“先天性代谢缺陷”的著名报告，他公布了 四种人类罕见疾病：尿黑酸尿症戊糖尿症胱氨酸尿症白化病Garrod 对尿黑酸尿症的开拓性的研究开辟了 生化遗传学这一领域一、“先天代谢缺陷”概念提出3尿黑酸尿症临床特征：黑尿、大关节、脊柱椎间盘 退行性关节炎褐黄病。上腭出现兰色或黑色的色素斑， 眼巩膜、肋软
2、骨出现黑色沉淀（内源性尿黑酸自身氧化形成的产物沉淀所致）4临床症状新生儿和儿童期：尿黑酸尿是唯一的特点；成人期：除了尿黑酸尿以外，由于尿黑酸 增多，并在结缔组织中沉着，而导致褐黄 病（ochronosis），如果累及关节的话则 进展为褐黄病性关节炎（ochronotic arthritis）。5推测病因 代谢 转化 正常人：苯丙Aa、色Aa尿黑酸 另一代谢产物不蓄积 尿黑酸患者：苯丙Aa、色Aa尿黑酸/另一代谢产物大量贮积，尿中排出6实验分析尿黑酸患者 服食尿黑酸尿中定 量排出高蛋白饮食（含苯丙Aa、 色Aa）内源性尿黑酸受试者 正常人 服食尿黑酸不排出高蛋白饮食（含苯Aa、 色Aa）无尿黑酸
3、检出7证实病因尿黑酸氧化酶 缺乏 假设50年后被证实：患者的肝脏中检测不到尿 黑 酸氧化酶，此酶负责尿黑酸进一步代谢。 苯丙Aa 苯丙Aa羟化酶 酪Aa 酪Aa氨基转移酶 p-羟基苯丙酮酸 p-羟基苯丙酮酸氧化酶 尿黑酸 尿黑酸氧化酶 延胡索酸+乙酰乙酸8尿黑酸症遗传学分析尿黑酸尿症呈现家族分布：17个尿黑酸尿症 家庭中有8个父母是一级表兄妹。一级表兄 妹婚配为一种罕见的隐性性状的表现提供了 条件是第一种被确认的常染色体隐性遗传病。正常等位基因是未受累个体特异的酶产物所 必需的，这是关于基因通过编码的酶施加其 影响最初的线索。所以Garrod的工作预言了 “一个基因一种酶”的假说。9二、先天代
4、谢缺陷产生机制 1、 酶活性异常的遗传基础1）结构基因突变酶结构改变，稳定 性降低，酶动力学改变。2）调节基因突变酶合成速率下降， 催化活性降低，3）翻译后修饰加工障碍酶催化中心 不完善，活性下降。10代谢异常机理 Gene AB BC C/D transcribtionmRNA translatin EnzymeS(底物 ） A B C D E F 代谢旁路开放11二、先天代谢缺陷代表疾病氨基酸代谢病： PKU 白化病糖代谢病：半乳糖血症 糖原贮积症嘌呤代谢病：自毁容貌综合征受体蛋白病：家族性高胆固醇血症12苯丙酮尿症发病环节：酶缺乏导致旁路代谢产物增多遗传方式：AR缺乏的酶：苯丙氨酸羟化酶
5、遗传基因定位： PAH基因 12q24.1全长90Kb，13个外显子，12个内含子。目前已发现近200种错义突变13临床症状：本病经典型以智能发育不全为主要特征 。旁路代谢产物苯丙酮酸苯乳酸苯乙酸从汗液尿液排出，毛发、皮肤和尿有特殊气 味黑色素生成减少，患者毛发和皮肤颜色浅神经递质生成受影响，患儿智力低下。治疗：低苯丙氨酸饮食早期治疗以避免神经系统损伤，减少智力损害生化手段可作新生儿筛查14苯丙氨酸 酪氨酸 多巴 儿茶酚胺苯丙酮酸苯乙酸 苯乳酸尿黑酸乙酰乙酸黑色素甲状腺素苯丙氨酸、酪氨酸代谢15白化病Albinism发病环节：酶缺乏导致代谢终产物缺乏遗传方式：AR缺乏的酶：酪氨酸酶，导致终产物
6、黑色 素缺乏遗传基因OCA1定位：11q14-q2116临床症状：皮肤呈白色，头发呈银白或淡黄色虹膜及瞳孔呈淡红色，视网膜无色素视物模糊，眼球震颤，羞明易患皮肤癌17白化病 Albinism 18半乳糖血症（Galactosemia）#发病环节：酶缺乏导致代谢中间产物堆积 和排出 #遗传方式：AR #临床表现： 婴儿哺乳后呕吐、腹泻、 对乳类不耐受，继而出现肝硬化、白内障、智力低下等症状19半乳糖血症（Galactosemia）半乳糖 半乳糖-1-磷酸+2-磷酸尿苷葡萄糖 2-磷酸尿苷半乳糖 葡萄糖-1-磷酸E1E2半乳糖醇 葡萄糖-6-磷酸E1：半乳糖激酶 E2：半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶
7、20半乳糖血症分类分型缺陷酶基因定 位临床表现型 （经典型 ）半乳糖-1-磷酸 尿苷酰转移酶9q13低血糖，肝硬化，智 力障碍，白内障。型半乳糖激酶17q21-q22 主要表现为青年型白 内障。肝脾大，可有 黄疸，智力正常或迟 缓。 型半乳糖尿苷-2- 磷酸-4-异构酶1p36-p35可无临床症状或类似 经典型211. 喂乳后几天出现呕吐、拒食、腹泻、失重。2. 一周后，肝脏损害症状：黄疸、肝肿大、腹水。3. 几个月后，智力发育障碍，蛋白尿，氨基酸尿，白内障。22糖原贮积症（ von Gierke病）缺乏的酶：葡萄糖-6-磷酸酶遗传方式：AR基因定位：17q21糖原 葡萄糖-1-磷酸 葡萄糖-
8、6-磷酸 葡萄糖葡萄糖-6-磷酸酶23临床表现： 肝糖原合成过多，引起患儿肝肿大 G-6-Pase缺乏， 葡萄糖供应不足，易发生低 血糖，长期可致患儿发育不良，消瘦，身 体矮小动用脂肪供能可以出现酮血症。 G-6-P无氧酵解生成大量乳酸，导致酸中 毒。2425嘌呤代谢病 自毁容貌综合征(Lesch-Nyhan syndrome, LNS) 缺乏的酶：次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶 (HGPRT) 遗传方式：X连锁隐性遗传。 基因定位：Xq26-q27。 主要的突变类型有：核苷酸取代、插入、缺失和 移码突变，可在DNA水平上作产前诊断。26代谢途径27发病机理 HGPRT催化5-磷酸核糖-1-焦
9、磷酸(PRPP) 上的磷酸核糖基转移到鸟嘌呤和次黄嘌 呤上，使之成为鸟苷酸和次黄苷酸，而 它们又可反馈抑制嘌呤前体5-磷酸核糖- 1-胺的生成。 此酶如缺乏，则鸟苷酸和 次黄苷酸合成减少，嘌呤合成加快，致 使尿酸增高，代谢紊乱而致病。28临床表现：1、高尿酸血症和高尿酸尿症2、痛风性关节炎3、智力迟钝，大脑瘫痪4、舞蹈样动作，自残行为29家族性高胆固醇血症（FH） 遗传方式：常染色体显性遗传病，发病率：1/500临床特点：血清胆固醇增高（300 600 mg/dl， 正常人230），低密度脂蛋白（LDL）胆固醇增高 （200mg/dl）。大约50%的患者出现伸肌腱的胆 固醇沉积（黄色瘤）发病机
10、理：低密度脂蛋白受体缺陷301、胆固醇调节正常人LDL受体与LDL颗粒结合内在化 LDL颗粒 中胆固醇降解为游离胆固醇细胞内游离胆固 醇的氧化衍生物启动调节过程：1） HMG-CoA还原酶，胆固醇合成2）胆固醇酯化和储存增加3） LDL受体合成减少，对外源胆固醇摄取减 少31患者：LDL受体合成减少引起细胞对外 源性胆固醇的摄取减少322、LDL受体 基因定位：19chr上，长约45kb，18个外显子， mRNA 5.3kb 对基因的分析表明： 配体结合区，由5个Exon编码（26个外显子） EGF前体同源区，由8个Exon编码。 糖基化部分，由1个Exon编码。 跨膜区，由第16个Exon和
11、17Exon的部分编码。 胞浆内的尾部，由Exon17剩于的部分和E18的一部 分编码。 LDL受体在内质网合成，再经过高尔基复合体时 糖基化，分子量为160kDa，是插入C膜的整合膜蛋 白。33L D L 受 体 结 构343、LDL受体的突变 在家族性高胆固醇血症中，鉴定了150 种 不同的突变，并发现有多种突变和高度 的等位基因异质性。多数突变为受体基因不同等位基因杂合 子-既复合杂合子。35LDL受体基因突变可分为5个功能类型： 1、突变发生在启动子区，不产生mRNA和蛋白；2、突变阻断新生的LDL受体蛋白从ER转运到GO；3、突变编码的受体可以到达C的表面，但不能与正 常地结合配体；
12、4、突变编码的受体可以到达C的表面，也能与正常 地结合LDL，但不能集中在网络蛋白包被小窝。5、再循环缺陷型突变，突变编码的受体可以结合并 内在化LDL。但不能释放内含体中的受体，和回到C 的表面。基于上述的研究，从DNA水平对FH进行筛查和产 前诊断已成为可能。3637G-6-PD朝鲜战争期间，美国士兵使用伯氨基喹啉 来预防疟疾，约10%的黑人士兵发生溶血 ，少数白人士兵（地中海血统）也发生严 重的溶血性贫血。后来发现这种药物诱发贫血的基础是G6PD 的遗传性缺陷。从此建立了药物遗传学这里，我们主要探讨 G6PD的遗传性缺陷38G6PD 基因：定位于X染色体，全长19kb，含13个外显子，编
13、码514个氨基酸的蛋白。 药物+HbH2O2GSSG +NADPHGSH +NADPG6PDGSH pxGR6-磷酸葡萄糖酸6-磷酸葡萄糖39突变类型外显子 突变位置 突变类型 Aa位置 Aa替代5 376 AG 126 天冬酰氨天冬氨酸4 202 GA 68 缬氨酸蛋氨酸 6 563 CT 188 丝氨酸苯丙氨酸突变导致电泳迁移率改变（E5）和酶活性降低（E4和E6）。40G6PD的突变型是因为在淀粉凝胶中的电泳迁移率 不同而被发现。突变型的G6PD活性下降。G6PD-B：野生型，G6PD-A：突变型，G6PD-A-：二次突变。 酶活性 G6PD-BG6PD-AG6PD-A-。后者酶活性是前二者的15%。 电泳迁移率： G6PD-AG6PD-A- G6PD-B。41DNA水平：报道了60多种独立突变，范围:包括几乎整个编码区性质：错义突变，多为编码链或非编码 链中CpG二核苷 酸发生CT转换突变。蛋白水平：已报道400多种等位突变型， 其中许多是多态。G6PD缺乏症很常见，几乎分布世界各地。42本节要求掌握：几种常见代谢病 氨基酸代谢病：白化病 PKU 糖代谢病：半乳糖血症 糖原贮积症 嘌呤代谢病：自毁容貌综合征 受体蛋白病：家族性高胆固醇血症 什么病、缺什么酶、何种遗传方式？43
