结直肠癌疾病基础与治疗

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1、结直肠癌疾病基础与治疗结直肠癌疾病概述流行病学：全球发病率在全身肿瘤中位列第四 死亡率在全身肿瘤中位列第四 全球每年约1,235,000新发病例609,000死亡病例GLOBOCAN 2008中国发病率在全身肿瘤中位列第六死亡率在全身肿瘤中位列第五发病率逐年上涨，在大城市增幅更快直肠癌总体发病率仍高于结肠癌危险因素 饮食因素- 高脂肪、高蛋白、低纤维素 遗传因素- 大肠癌患者中，约1525的患者有大肠癌家族史。- 大肠癌患者的家族成员发生结直肠癌的风险增加（RR3.5-4.0) 疾病因素- 慢性溃疡性结肠炎等- 家族性腺瘤性息肉病 （FAP）临床表现 早期常无特殊的临床症状 进展期/晚期局部：

2、大便性状和习惯改变、腹痛、腹部肿块、急慢性肠梗阻表现、肠穿孔、 腹膜炎等全身：贫血、消瘦、乏力、水肿等慢性消耗性表现 转移的症状局部浸润淋巴道转移血行转移（肝转移最常见） 结肠癌因其病灶大小、部位、病例类型不同可呈现不同的症状体征。直肠癌由于病灶位置较低，主要临床表现为大便性状和习惯的改变。诊断 肠镜检查 全血细胞计数、血小板计数、生化检查、CEA 胸部、腹部、盆腔CT检查 病理评估 肛门指诊 前哨淋巴结活检（作用不明确）TNMTNM分期分期T代表浸润深度： TX 原发肿瘤无法评估 T0 无原发肿瘤 Tis 原位癌：上皮内或侵犯粘膜固有层 T1 肿瘤侵犯粘膜下层。 T2 肿瘤侵犯固有肌层。 T

3、3 肿瘤穿透固有肌层侵犯的结直肠周围组织。 T4a 肿瘤穿透脏层腹膜 T4b 直接侵犯其它器官或组织结构M代表远处转移： Mx 远处转移情况无法评估 M0 无远处转移 M1 有远处转移 M1a 1个器官或部位转移 M1b 超过1个器官或部位转移N代表区域淋巴结：NX 区域淋巴结无法评估N0 区域淋巴结无转移N1 13个区域淋巴结转移N1a 1个区域淋巴结转移N1b 23个区域淋巴结转移N1c 肿瘤沉积在浆膜下层、肠系膜或无腹膜覆盖的结直肠旁，不伴 区域淋巴结转移 N2 4个或4个以上的区域淋巴结转移 N2a 46个区域淋巴结转移N2b 7或7个以上个区域淋巴结转移DukesDukes分期分期

4、大肠癌常用的分期系统 Dukes,1937年提出 A:肿瘤只在肠壁本身(不超过肌肉层) B:肿瘤穿过肠壁(超过肌肉层) C:有淋巴结转移其后有些修改,如Dukes本人把C期又分为二: C1:只有肿瘤周围的淋巴结有转移 C2:肠系膜血管结扎处的淋巴结有转移 D期：远处转移 肌层浆膜层粘膜下层粘膜层TNMDUKE0 期 TisN0M0 - 期T1N0M0 A T2N0M0 期IIAT3N0M0 BIIBT4aN0M0IICT4bN0M0 期IIIAT1-2 T1N1/N1c N2aM0 M0CIIIBT3-4a T2-T3 T1-T2N1/N1c N2a N2bM0 M0 M0IIICT4a T3

5、-T4a T4bN2a N2b N1-N2M0 M0 M0 A任何T任何NM1a D B任何T任何NM1b Stage (AJCC 6th Edition)5-year survival (%)IT1N0M090IT2N0M085IIaT3N0M080IIbT4N0M072IIIaT1-2N1M060-83IIIbT3-4N1M042-64IIIcT1-4N2M027-44IVAny T, Any N, M110Van Cutsem E, et al. Annals of Oncology, 2008, 19(suppl 2): ii29-30取决于疾病分期预后结直肠癌的治疗以手术治疗为主的综

6、合治疗手段2003欧美结直肠癌发病和治疗概况 （n300,000）Stage IStage I 24%24%Stage IIStage II 26%26%Stage IIIStage III 29%29%Stage IVStage IV 22%22%手术手术 辅助治疗手术 辅助治疗化疗 最佳支持治疗 转移灶的切除结直肠癌治疗策略概览诊断晚期(IV期)或复发局部肿瘤(I,II,III期)辅助化疗 (III期、高危II期)手术治愈局部晚期手术/局部治疗远处转移化疗化疗进展治愈复发辅助化疗新辅助新辅助手术治疗 结直肠癌的首要治疗方法概述：结直肠癌手术发展史 Littre 1710 第一次肠造瘘术 L

7、isfranc 1826 第一次成功切除直肠 Reydard 1833 第一次执行乙状结肠切除 Amussat 1839 常规进行结肠造瘘术 Czerny 1884 经腹会阴直肠肿瘤切除 Miles 1908 规范经腹会阴切除 Hartmann 1923 Hartmann术 Babcock 1932 直肠经腹肛管拖出术 Dixon 1939 直肠前切除原则：根治性切除原则：根治性切除 R 代表残留（Residual） R0：切缘无肉眼或显微镜下肿瘤残留（切缘阴性） R1：显微镜下肿瘤残留（切缘阳性） R2：肉眼肿瘤残留（切缘阳性） 原则：原则：淋巴结切清扫（CNCCN2011） 标示供养血管起

8、源处的淋巴结并送病理学检查 如果怀疑切除野以外的淋巴结有转移应该活检或摘除 遗留阳性淋巴结被视为不完全（R2）切除 至少应该检查12个淋巴结以明确II期结肠癌（T3-4，N0） 即使对于III期结肠癌，淋巴结数目仍与生存期相关原则：全系膜切除（TME） 直肠癌的全系膜切除(TME)手术最早由英国的Heald提出 目前已经成为直肠癌的标准治疗术式 强调完整的切除盆筋膜脏层包绕的直肠及其周围淋巴、脂肪和血管，同 时切除的直肠系膜达提肛肌水平或超过肿瘤下缘5CM。TME手术同时强 调直视下锐性切除，保证了系膜切除的完整性和植物神经的保留。 多个国家的相关研究报道，TME手术使直肠癌的局部复发率降至2

9、.2- 7.3%之间。 根治性结肠癌切除原则Laparoscopic vs open： 对预后无显著优势 COLOR trial：Buunen M, Veldkamp R, Hop WCJ, et al. Survival after laparoscopic surgery versus open surgery for colon cancer: long-term outcome of a randomised clinical trial. Lancet Oncol 2009;10:44-52. Available at: http:/www.ncbi.nlm.nih.gov/pubm

10、ed/19071061.根治性直肠癌切除原则Laproscopic vs open：预后无优势 CLASICC trial Jayne DG, Guillou PJ, Thorpe H, et al. Randomized trial of laparoscopic-assisted resection of colorectal carcinoma: 3-year results of the UK MRC CLASICC Trial Group. J Clin Oncol 2007;25:3061-3068. Available at: http:/www.ncbi.nlm.nih.gov

11、/pubmed/17634484.可切除性肝肺转移灶的手术原则：CRC的化疗CRC化疗进展历程中位生存时间35302520151050月1980 1985 1990 1995 20005-FU最佳支持治疗 依立替康 卡培他滨 奥沙利铂5-FU: 结肠癌化疗的基础药物 最早证实有效治疗转移性结直肠癌的药物 - 1956年由Duschinsky合成- 1957年Heidelberg证实5-FU在临床上有明显的抗 肿瘤作用，后来成为WHO的基本药品。5-FU作用机制LV 增效机制 抗肿瘤作用机制 活化成5FUTP和5-FdUTP后分别以伪代谢物掺入RNA和DNA，干扰合成 活化成5-FdUMP后抑制

12、胸苷酸合成酶（TMPS），阻止尿苷酸向胸苷酸的 活化，从而干扰DNA合成5-FU增效 单用5-FU总缓解率约1520, OS 68个月 合并使用生化调节剂：亚叶酸钙(leucovorin, LV, CF) 本身无细胞毒作用，为生化调节剂 机制：在肿瘤细胞内与5-FU活化物脱氧氟尿苷酸（ FdUMP ）及胸苷酸合成 酶(TMPS)结成三联复合物，对TMPS的抑制作用大大增加，从而阻止尿苷酸 向胸苷酸的活化，最终影响DNA的合成。 用法：先用CF，后用5-FU 改变5-FU给药方案 剂量调节、持续输注 更高的有效率，毒副反应下降，生活质量提高，避免血浆峰浓度三元复合物= CF 5-FdUMPTMP

13、S顺铂 氟尿嘧啶 鬼臼甙类 蒽环类 甲基苄卡铂 吉西他滨 长春碱类 丝裂霉素C 羟基脲奥沙利铂 阿糖胞苷 紫杉类环磷酰胺 喜树碱类异环磷酰胺烷化剂 铂类抗代谢类植物碱类抗肿瘤抗生素杂类依立替康依立替康喜树碱的半合成衍生物， DNA拓扑异构酶I抑制剂， 细胞周期特异性药物，作用 于S期。依立替康常用联合方案d1,8,15,22 每6周重复0h 1.5h 24h 5-FU bolus 500mg/m2LV bolus 20mg/m2irinotecan125mg/m224h0h 2hirinotecan180mg/m2l FOLFIRIl IFLLV 200mg/m25-FU infusion 6

14、00mg/m25-FU bolus 400mg/m2d1, d2 每2周重复l XELIRI：XelodaIrinotecan（200-250mg/m2）每3周重复依立替康联合5-FU/LV 一线治疗CRC的III期临床研究31490.00121390.00114.117.40.0314.46.70.001FU/ LV inf.FU/ LV inf. + Irinotecanp-valueDouillard,Lancet 3/2000#33812.614.80.044.37.00.004FU/ LV bolus (Mayo)FU/ LV bolus + Irinotecan ( (IFLIFL) )p-valueSaltz,NEJM 9/2000 #45731.554.20.000116.920.1n.s.6.48.50.0001FU/ LV inf.FU/ LV inf. + Irinotecanp-valueKoe