化学物质与人体健康

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1、第19章 化学物质与人体健康主要内容l一、外来物质在生物体内的生物转化和代谢l二、化学物质的联合作用l三、化学致突变、致畸及致癌作用l四、有机物结构与致癌作用的关系l五、元素与健康l六、有毒物质的生物化学的生物化学效应l七、环境地球化学与地方病一、外来化学物质在生物体内的生物转运l定义：外来化学物质与机体接触后，经 过一定途径进入血液，再由血液分散到全 身各组织，最后通过一定途径离开机体的 过程。l Absorption Distribution Metabolism Excretion外源化学物的体内动态外源化学物在生物体内的的生物转化外源外源 化学物化学物接触皮肤皮肤肺肺消化道消化道粪粪接

2、触排泄肝肝吸收 再吸收胆汁胆汁代谢血液循环血液循环白蛋白结合型白蛋白结合型游离型游离型吸收靶器官靶器官( (损害损害) )器官组织器官组织( (贮存贮存) )分布肾肾肺肺分泌腺分泌腺尿尿呼气呼气乳汁、汗乳汁、汗排泄外源化学物在体内的动态过程二、外来化合物的代谢l代谢转化：外来化合物在体内转化成为 衍生物的过程l 结果化学物质极性增强，水溶性增大改变外来毒物毒性l化合物反应类型外来化合物的生物转化过程氧化反应还原反应水解反应结合反应化合物转化的第一阶段化合物转化第二阶段1、氧化反应l（a）环氧化反应 将一个原子氧加到双键上，如l (b)芳香族和脂肪族化合物的羟基化反应（c）N-、O-、或S-脱烷

3、基反应2、还原反应l含有硝基、偶氮基、羟基的外来化合物以及二 硫化物和链烯（CnH2n）化合物易还原。3、水解反应l许多外来化合物如脂类、酰胺类和含有脂式键 的磷酸盐取代物极易被水解，而且水解后毒物大 多降低。4、结合反应外来化合物在代谢过程中可直接发生结合反 应，经过上述氧化、还原、水解等第一阶段反应 ，在通过结合反应使其极性增强，脂溶性降低， 加速由体内排泄过程。结合反应机理：19.2 化学物质的联合作用（Jointacation of chemicals）l实际生活环境中，有多种化学物质同时存 在，他们对机体的生物学作用与任何单一化 学物质分别作用于机体所产生的生物学作用 完全不同，因此

4、，把两种或两种以上的化学 物质共同作用于机体所产生的综合生物效应 ，称为联合作用。根据生物学效应的差异， 多种化学物质联合作用通常分为四种类型。l四种类型协同作用（Synergistic effect） M协同 M1+M2相加作用（Additive effect） M协同 =M1+M2独立作用（Independent effect） M1+M2M协同MaxM1,M2拮抗作用(Antagonism effect) M协同 M1+M2举例：l一定剂量的化学物质A和B同时作用于机体 ，如A引起10%动物死亡，B引起40%动物死 亡，那么根据相加作用，在100只动物中死亡 50只，存活50只举例：l化

5、学物质A和B分别引起动物死亡为10%和40%， 那么100只活的动物，经A作用后，尚存活90只，经 B作用后，死亡应为9040%，即36只，故此时 存活的动物数应为54只。可见，与上述相加 作用不同。 确定联合作用类型方法常用方法过筛实验等效应图法计算法统计学处理将联合作用物按相加 作用预测的半数致死 量LD50给于实验动物 其死亡率80%为协 同作用，30%为拮抗 作用，在两者之间的 为相加作用。运用相加作用的数 学模型，计算出混 合物的LD50预期的 P值，求P与LD50 的实测值Q的比值 。P/Q1相加作用 ； P/Q1拮抗作用； P/Q1协同作用。将单项毒物进行毒性 实验的结果与联合毒

6、 性试验的结果进行统 计学的显著性检验， 根据有无显著性来确 定联合作用的类型。19.3化学致突变、致畸、及致癌作用l一、化学致突变作用（Mutagensis）1）致突变作用（mutagenesis）指外来因素(化学,物理,生物因素)引起细胞核中的遗传物质发生 改变的能力，而且这种改变可随同细胞分裂过程而 传递。2) 致突变物（mutagen）能够引起突变的物质 .(遗传毒物, 诱变物) 化学毒物致突变类型 基因突变 碱基置换、移码突变突变 染色体畸变 (结构异常-染色单体染色体畸变)染色体组畸变 (数目异常- 非整倍体、多倍体) 二、化学致畸作用l导致畸胎的四种主要因素为病毒、放射性、药物

7、和化学品。l化学致畸作用机理尚未完全清楚，目前认为化学 致畸作用机理主要如下：l（1）突变引起胚胎发育异常l（2）胚胎细胞代谢障碍l（3）细胞死亡和增值速度减慢l（4）胚胎组织发育过程的不协调三、化学致癌作用（Carciongenesis ）l1、化学致癌作用 （1）基因机制学派认为癌变是基因（DNA）发生改变，即外来致癌基因 引起细胞基因改变或外来基因螯合到细胞基因中，由于细胞 基因改变而导致癌变。 （2）基因外机制学派认为基因本身并未发生改变，是基因调控的表达发生改 变，使细胞分化异常，出现异常膜特征及免疫调节等。2、化学致癌物的分类l到目前为止，已经鉴定出的有机化合物、无机化合 物、固体

8、状态物质、激素及免疫抑制剂等多种多样的 化学致癌物。l化学致癌物的分类：（1）根据化学致癌物对人体和动物致癌作用的不 同进行分类，有利对人致癌危险性进行综合评价；（2）根据作用机理分类。根据化学致癌物对人类和动物致癌作用不同 ：l（1）确认致癌物；此类化学物质在人群流行病学 调查及动物实验中，以确定具有致癌作用。l（2）可疑致癌物；已确定对动物有致癌作用，对 人类致癌性证据尚不足。l（3）潜在致癌物；对实验动物有致癌作用，但无 任何资料表明对人类有致癌作用。根据化学致癌物是否作用于生物体的遗传物质遗传毒性致癌物非遗传毒性致癌物直接致癌物间接致癌物无机致癌物固体致癌物激素免疫抑制剂19.4有机物

9、结构与致癌作用的关系l有机化合物的与其生理活性之间，特别是结构 与致癌性能的关系，一直是研究热点。由于与苯 并芘相关的多环芳烃在职业癌及大气环境致癌 污染方面的重要性，因此，多环芳烃的结构与致 癌性能的关系，具有重大的实际意义。l结构与毒性的关系研究在分子水平上进行的， 设计毒性的分子机理，且必须在分子生物学的水 平上进行，分定性与定量两方面。关于多环芳烃 与致癌活性关系已提出K区理论与湾区理论。l20世纪50年代Pullman等人应用休克尔Huckell） 的分子轨道理论于多环芳烃的结构与生理活性的关 系，提出了K区理论。把多环烃分子分为K区和L区 结构。K区是环芳烃分子中双键特性最强的区域

10、， 如菲的9,10位置，苯并蒽的5,6位置；而蒽的9,10位 置和苯并蒽的7,12位置则称为L区，此区的2个碳原 子具有最高的自由价数，属非活化性的。当K区的 复合定域能小于3.31，L区的复合定域能大于5.66 时，则此多环芳烃将具有致癌活性。 lK区理论的缺陷是由于当时缺乏多环芳烃在生物 体中实际代谢过程的充分资料，而没有考虑到代谢 作用往往不发生在K区，以致使理论计算结果与许 多事实不符。一、K区理论与湾区理论二、双区理论l双区理论认为，多环芳烃完全致癌作用的必要条 件，是在代谢过程中产生两个亲电中心。此外，对 于PAH的致癌活性，两个中心已足够，更多的活性 中心会在总的代谢趋势上起脱毒

11、作用。进一步研究 表明，对于多环芳烃致癌活性，两个活性中心最优 距离0.280.30nm，这正好是DNA双螺旋之间互补 译码编译 化学致癌作用的可能机理是DNA 双螺旋之间的互补移码变异。l 发生代谢活化的位置称为M区（代谢活性区） ，发生亲电反应的理论位置称E区（亲电活性区） ，L区是一个脱毒区，K区根据不同的情况即可起 亲电活性区，也可起脱毒区作用，是一个双重性 能区域。E及M所在的环称为角环，未标符号的环 称为次角环。E区附近蒽环的碳可称为亲电碳原子 或E碳，M区附近蒽环的碳称为活化碳原子，或称 M碳。三、双区理论的定量模型l角环E碳阳离子的离域能E（单位）是有关正离子稳 定性的度量，其

12、绝对值越大，则正离子越稳定。l以计算的离域能作参数，经近似处理，得致癌活性定 量公式：log=4.75 E1_ E23-0.0512n E2-3 式中： E1具有最高离域能角环或次角环离域能值（ 单位） E2具有次高离域能角环或次角环离域能值（0.4 ） N脱毒区总数，及L区、等价K区及未参加活化的角环总数19.5元素与健康l元素与健康是当代生命科学和环境科学共同关心的话题。 许多研究表明，生命的无机组分和有机组分同样重要，都是 生命系统不可缺少部分。例如人体必需的微量元素，主要功 能是作为催化剂，即引起或增强酶的活性，一般具有两个作 用（1）氧化还原作用；（2）金属直接参与控制反应历程。l一

13、、元素的生物学分类从医学生物学出发，通常把92种天然元素分为5类：（1）生命必须大量元素（2）生命必须微量元素（3）生命可能必须元素（4）有毒元素（5）非必须元素二、生物最适营养浓度定律l德国科学家伯特兰德在对Mn与植物生态关系的研 究中，发现植物缺少某种必需元素时就不能成活， 元素适量时则能茁壮成长，而当元素过量时就显示 出它对植物的毒性，直至最终导致死亡。这一现象 被称为伯特兰德定律，即生物最适营养浓度定律。 适用范围：植物、动物、人类。l对于有毒元素，伯特兰德定律就不适用。施罗德 提出了无生物功能的有毒元素的效应理论。三、金属中毒与解毒l（1）金属在体内与生物分子的决定它的去向和生 物作

14、用。蛋白质由于其配位基团的多样性、构象的 复杂多样性以及蛋白质在细胞外液中的大量存在， 都使得进入生物体的金属首先与蛋白质配位。除血 浆蛋白质外，进入体内的金属离子还可与酶的活性 部位直接作用，抑制酶的活性。此外，金属的化学 形态不同，所显示的毒性不同。l（2）有毒金属 最后通过肾脏以尿的形式和胃肠 道以粪便形式排出体外，有时也通过呼吸作用道排 出，少量随汗液、乳汁、唾液及毛发等排出。对于 重金属中毒者，往往需要服用解毒剂。19.6 有毒物质的生物化学效应l一、砷的生物化学效应l砷引起主要中毒症状有神经损害，早期有末梢 神经炎，有蚁走感，皮肤色素沉淀，运动功能失 调，视力、听力障碍，肝脏损伤等

15、。 l近年来科学家发现，适量的砷对人体是必需的 ，因此将As列入生物必需元素。实验已经证明， 动物因为缺砷而使生长发育受阻，免疫力下降。 二、铅的生物化学效应l铅主要引起中枢神经系统损伤和贫血。 早期症状是头痛（晕）、失眠、味觉不佳 ，体重减轻。铅还能够降低人的生育能力 。铅可进入神经系统各部位，导致中枢神 经系统紊乱，运动失调、多动，注意力下 降，智商下降，模拟学习困难，空间综合 能力下降。 l儿童对铅特别敏感，它能够使儿童的神 经、血液、心血管、消化、免疫、内分 泌、生殖泌尿等多系统多器官受损，而且 是不可逆的终生损伤。 l三、汞的生化效应l进入机体的无机汞多蓄积在肾、肝、骨髓、脾等脏 器

16、；烷基汞多存在于肾、肝、肌肉中，又特别容易通 过血脑屏障，以在脑内蓄积为特征。l甲基汞在人体中与-SH结合形成硫醇盐、使含-SH 的酶包括过氧化物酶、细胞色素氧化酶、琥珀酸脱氢 酶、葡萄糖脱氢酶失去活性进而使肝脏失去解毒功能 和破坏细胞离子平衡导致细胞坏死。甲基汞还能侵害 神经系统，特别是中枢神经系统，损害最严重的是小 脑和大脑两半球，特别是枕叶、脊髓后束以及末梢感 觉神经。汞也能够引起流产、死胎、畸胎等异常妊 娠。四、N-亚硝基化合物lN-亚硝基化合物是强烈致癌（主要是肝癌 ）物质，它有两个前驱物质，一是亚硝酸盐 ，存在于一切农产品中，其中特别是腌制品 中含量特别高，放置时间太长的新鲜蔬菜以 及焖煮时间太长的食品都会使亚硝酸盐的含 量明显增加。二是仲胺，它是动物、植物蛋 白质代谢的中间产物。亚硝酸盐除有强烈致 癌作用外，还能够使血红蛋白失去输送氧的 能力，出现不同程度的缺氧症状。19.7 环