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1、粉体学及其在药物制剂中的应用Contents粉体学发展史1粉体学概述2粉体学性质3粉体学的应用4第一节 粉体学的发展史 粉体操作：有数千年的历历史 1948年J.M.Dallavalle 尘尘粒学首次以学科研究（美 ） 1950年代初Higuchi片剂剂的成形理论论（美籍日本人） 1956年日本成立粉体工学会，64年创创刊杂杂志 1960年英国H.E.Rose开设设粉体技术术的大学课课程 1983年日本制剂剂与粒子设计设计 部会 1988年中国颗颗粒协协会 1996年6月首届中日国际际粉体研讨讨会（北京清华华） 2000年12月曼谷“第一届亚亚洲粉体会议议” 2003年马马来西亚亚“第二届亚亚
2、洲粉体会议议” 1991年8月沈阳药药科大学召开“粉体工程及其在固体制 剂剂中的应应用” 2006年5月中日制剂剂和粒子设计设计 研讨讨会(沈阳） 2007年7月制剂剂与粉体技术术研讨讨会 第一届亚亚洲药药物制剂剂科学与技术术研讨讨会 2007年筹备备中国颗颗粒学会/药药物制剂剂和粉体技术专业术专业 委员员 会 每隔四年国际际造粒研讨讨会，系列专专著出版等第二节节 粉体学概述 粉体 (powder):是无数个固体粒子的集合体 粉体学：研究粉体所表现的基本性质及其应用的科学 通常所说的“粉”、“粒”都属于粉体 其中 100m的粒子叫“粒”，由于粒子的自重大于粒 子间相互作用而流动性较好 粒子是粉
3、体运动的最小单元，粒子间存在这一定 的相互作用，从而出现不同的表现形式，分为一 级粒子和二级粒子 在制药行业中常用的粒子大小范围为从药物原料 粉的1m到片剂的10mm 粉体的物态特征：具有与液体相类似的流动性；具有与气体相类似的压缩性；具有固体的抗变形能力。粉体被视为第四种物态粉体粒子的性质粒子径与粒度分布粒子形态粒子的比表面积一、粒子径与粒度分布 粒子大小是在空间范围所占据的线性尺度，也称粒度，是 粉体的基础性质 形态规则的球形微粒的大小可简单用球的直径来表示 对于一个不规则粒子，其粒子径的测定方法不同，其物理 意义不同，测定值也不同1.几何学粒子径 根据几何学尺寸定义的粒子径，一般用显微镜
4、法、库尔特 计数法等测定 (1)长径、短径和外接圆等价径 (2)定方向径：指全部粒子都按同一方向测出的粒径，主要 包括定方向接线径和定方向等分径（一）粒子径的表示方法几何学粒子径球相当径筛分径定方向接线径：在一定方向上将粒子的投影面外接的平行线间的 距离 定方向等分径:在一定方向上将粒子投影面积分割为两等分的长度2.球相当径 用球体的粒径表示不规则颗粒的大小 (1)等体积相当径：与粒子的体积相同的球体直径， 也叫球相当径。用库尔特计数器测得，记作Dv粒子的体积: V=Dv3/6 (2)等表面积相当径:与粒子的表面积相等球的直 径，用透过法、吸附法求得，记作DS 外表面积S=DS2 该粒径为平均
5、粒径，不能求粒度分布 (3).等比表面积相当径:与粒子的比表面积相等球 的直径，采用透过法、吸附法测得比表面积后计 算求得,记作DSV 这种方法求得的粒径为平均径，不能求粒度分布DSV =Dv3/DS3 (4).有效径:粒径相当于在液相中具有相同沉降 速度的球形颗粒的直径。该粒径根据Stocks方 程计算所得，因此又叫Stocks 径，记作 DStkDStk=18(p -1) gh t 1/2式中:p ，1-分别表示被测粒子与液相的密度； -液相的粘度；h-等速沉降距离；t-沉降时间 又称细孔通过相当径。当粒子通过粗筛网且被截 留在细筛网时，粗细筛孔直径的算术或几何平均 值称为筛分经，记作DA
6、 3.筛分径（sieving diameter）算术平均径 DA=(a+b)/2几何平均径DA=(ab)1/2式中: a-粒子通过的粗筛网直径；b-粒子被截留的细筛网直径。 粒径的表示方式是（-a+b），即粒径小于a，大于b 。 粒度分布（particles size distribution)表示不同粒径的粒子群在粉体中所分布的情况，反映粒子大小的均匀程度 频率分布与累积分布是常用的粒度分布的表示方式（二）粒度分布 频率分布:表示各个粒径的粒子群在全粒子群中所 占的百分数（微分型） 累积分布:表示小于或大于某粒径的粒子群在全粒 子群中所占的百分数（积分型） 百分数的基准可用个数基准、质量基准
7、、面积基 准、体积基准、长度基准等表示D5050 是指由不同粒径组成的粒子群的平均粒径 中位径是最常用的平均径，也叫中值径，在累积分布中累积值正好为50%所对应的粒子径，常用D50表示（三）平均粒子径（四）粒子径的测定方法 将粉末用适宜的液体分散媒稀释后涂 片，采用成像法直接观察和测量颗粒 的平面投影图像,从而测得颗粒的粒 径 分散媒介应不溶解样品，并有较低的 折射率，全氟萘烷是常用的分散媒介 之一1.显微镜法 根据库尔特原理测定混悬于液体中粒子的粒度分布 测定时，将待测的粉粒混悬于适宜的电解质溶液中，采用负 压虹吸方式,迫使样品通过宝石微孔 当微粒通过小孔时，两电极之间的电阻瞬间增加 产生一
8、个其大小与粒子体积成比例的电压脉冲，经电子分析器放大并转变成微粒的粒度2.库尔特计数法利用电阻与粒子的体积成正比的关系将电信号换算成粒径 ，以测定粒径与其分布测得的是等体积球相当径，粒径分布以个数或体积为基准混悬剂、乳剂、脂质体、粉末药物等可以用本法测定 是利用粒子在液体介质中的沉降速度与粒子大小的关系，根 据Stocks方程测定粒径的方法 Stocks方程适用于100m以下的粒径的测定，常用 Andreasen吸管法3. 沉降法 测得的粒径分布 是以重量为基准 的 Stocks径的测定 方法还有离心法 、比浊法、沉淀 天平法、光扫描 快速粒度测定法 等 是应用最广的测量方法。常用的 测定范围
9、在40m以上 方法：将筛子由粗到细按筛号顺 序上下排列，将一定量粉体样品 置于最上层中，振动一定时间， 称量各个筛号上的粉体重量，求 得各筛号上的不同粒径重量百分 数，获得以重量为基准的筛分粒 径分布及平均粒径4. 筛分法 筛号与筛号尺寸：筛号常用“目”表示 “目”系指在筛面的25.4mm（1英寸）长度上开有的孔数， 如开有30 个孔，称30目筛，孔径大小是24.5mm/30再减去 筛绳的直径。所用筛绳的直径不同，筛孔大小也不同。因 此必须注明筛孔尺寸 各国的标准筛号及筛孔尺寸有所不同，中国药典在R40/3系 列规定了药筛的九个筛号 系指一个粒子的轮廓或表面上各点所构成的 图像 用数学方式定量
10、描述粒子几何形状的方法： 形状指数和形状系数二、粒子形态2.圆形度：表示粒子的投影面接近于圆的程度1.球形度：也叫真球度，表示粒子接近球体的程度，某粒 子的球形度越接近于1，该粒子越接近于球。=粒子投影面相当径粒子投影最小外接圆直径形状指数：粒子的各种无因次组合c= DH/L 平均粒径为D，体积为Vp，表面积为S的粒子的各种形态系数 包括： 体积形态系数 表面积形态系数 比表面积形态系数 粒子的比表面积形状系数越接近于6，该粒子越接近于球体 或立方体，不对称粒子的比表面积形态系数大于6，常见粒 子的比表面积形状系数在68范围内。形状系数：立体几何各变量的关系v=Vp/D3s=S/D2= s/v
11、三、粒子的比表面积 比表面积是表征粉体中粒子粗细的一种量度，也是表示 固体吸附能力的重要参数。可用于计算无孔粒子和高度 分散粉末的平均粒径体积比表面积: 单位体积粉体的表面积 Sv=S/V 重量比表面积:单位重量粉体的表面积 Sw=S/W粉体的密度与空隙率（一）粉体密度的概念 粉体的密度系指单位体积粉体的质量 由于粉体的颗粒内部和颗粒间存在空隙，粉体的 体积具有不同的含义 粉体的密度根据所指的体积不同分为：真密度、 颗粒密度、松密度三种一、粉体的密度u真密度p = W/ Vp不包括颗粒内外空隙 的体积g= W / Vgu颗粒密度不包括颗粒之间空 隙的体积b = W / Vbu松密度(堆密度）
12、粉体所占容器的 体积 填充粉体时，经一定规律振动或轻敲后测得的密 度称振实密度（tap density） bt若颗粒致密，无细孔和空洞，则t = g 一般： t g bt b1.真密度与颗粒粒度的测定：常用的方法是用液体或气体将 粉体置换的方法（1）液浸法：求真密度时，将颗粒研细，消除开口与闭口细 孔，使用易湿润粒子表面的液体，将粉体浸入液体中，用 加热或减压脱气法测定粉体所排开的液体体积，即为粉体 的真体积当测定颗粒密度时，方法相同，但使用的液体应与颗粒的 接触角大，难于浸入开口细孔，如水银（二）粉体密度的测定方法（2）压力比较法：根据Boyle的气体定理建立的方 法，常采用氦气或空气，与液
13、浸法相比可避免样品 的破坏 常用于药品、食品等复杂有机物的测定 2.松密度与振实密度的测定 将粉体装入容器中测定其体积 不施加外力时所测得的密度为最松松密度，施加 外力而使粉体处于最紧充填状态下所测得的密度 是最紧松密度。 空隙率：是粉体层中空隙所占有的比率 粒子内孔隙率：内=(Vg-Vt)/Vg =1-g/t 粒子间孔隙率：间=(V-Vg)/V = 1- b/g 总孔隙率：总= (V Vt)/V =1- b/t二、粉体的空隙率粉体的流动性与充填性 粉体的流动性（flowability）与粒子的形状、 大小、表面状态、密度、空隙率等有关。对颗粒 剂、胶囊剂、片剂等制剂的重量差异以及正常的 操作
14、影响很大。一、粉体的流动性 休止角（一）粉体流动性的评价与测定方法1.休止角 静止状态的粉体堆积体自由表面与水平面之间的 夹角为休止角,用表示，越小流动性越好 tan=h/r 30 流动性好 40 基本满足 40 流动性差 是将物料加入漏斗中，测量全部物料流出所需的时间，即为流出速度 粉体流动性差时可加入100 m的玻璃球助流 流出速度越大，粉体流动性越好 2. 流出速度 C=(f - 0)/ f 100% 式中，C为压缩度;0为最松密度；f为最紧密 度 压缩度20%以下流动性较好 压缩度增大时流动性下降3. 压缩度1.增大粒子大小：对于粘附性的粉末粒子进行造粒，以减 少粒子间的接触点数，降低
15、粒子间的附着力和凝聚力2.粒子形态及表面粗糙度：球形粒子的光滑表面，能减少 摩擦力（二）粉体流动性的影响因素与改善方法3.含湿量：由于粉体的吸湿作用，粒子表面吸附的 水分增加粒子间粘着力，因此适当干燥有利于减 弱粒子间作用力4.加入助流剂的影响：加入0.5%-2%滑石粉等助流 剂时，微粉粒子在粉体的粒子表面填平粗糙面而 形成光滑面，可以大大改善粉体的流动性（一）粉体的填充性的表示方法二、粉体的填充性充填状态的指标松比容 粉体单位质量所占的体积 v=V/W松密度 粉体单位体积的质量 空隙率 粉体的堆体积中空隙所占体积比 =（V-Vt）/V 空隙比 空隙体积与粉体真体积之比 e=（V-Vt）/Vt充填率 粉体的真体积与松体积之比 g=Vt/V=1- 配位数 一个粒子周围相邻的其他粒子个数=W/V（二）颗粒的排列模型 颗粒的装填方式影响到粉体的体积与空隙率 粒子的排列方式中最简单的
