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1、第三章 药物的杂质检查Test for purity基本要求一、掌握一般杂质检查的原理、方法和计算。二、熟悉特殊杂质检查的方法和原理。三、了解热分析在药物分析中的应用。返 回第三章 药物的杂质检查 Test for purityp 概 述p 一般杂质检查p 特殊杂质检查有效性 针对某些药效进行检查的项目如Al(OH)3的制酸力，反映主要质量；明胶的凝冻度，控制物理性能；利福平的结晶度，影响生物利用度均一性 含量均一性如“含量均匀度”试验一、 概 述 药物纯度：药物的纯度是指药物的纯洁程度。p安全性 进行异常毒性、热原、降压物质和无菌等项目p纯度要求 对杂质限量进行检查p药物纯度的评价把药物的性
2、状、理化常数、杂质检查、含量测 定等作为一个有联系的整体来评价药物的纯度。一、 概 述 例：纯度要求 Pethidine Hydrochloride 盐酸哌替啶无效异构体I 无效异构体 II化学试剂纯度与药物纯度区别p化学试剂纯度不考虑生理作用，杂质限量只是从可能引起化学变化对使用影响来限定。p药物纯度从用药安全、有效和药物稳定性的影响考虑。比如：BaSO4 （可溶性钡盐检项）二、杂质来源与种类 source and sorts of impurities1. 制备过程中产生酸度：水解试剂带入乙醇中不溶物：水解中间体(糊精)SO32-：产品用H2SO3漂白可溶性淀粉：水解不完全2.贮藏过程中产
3、生 外界条件影响：日光、空气、温度、湿度、微生物等引起药物产生例如： 麻醉乙醚 醛及有毒的 过氧化物(1)一般杂质：在多种药物中普遍存在的杂质。 (Cl- SO42- Pb As Fe)有害杂质 ( Pb As ) 信号杂质 （Cl- SO42-）：考察生产工艺，反映药物的纯 度水平(2)特殊杂质：个别药物的生产及贮藏中引入的杂质。 杂质的种类 杂质的限量：药物中所含杂质的最大允许量。限量表示(g/g) ：百分之几（%）百万分之几（10-6）限量检查：检查所含杂质是否超过杂质限量的规定，通常不要 求测定其准确含量。 3、杂质的限量检查（limit test）杂质限量检查方法取一定量 (CV)
4、与被检杂质相同的纯品或对照品配成对照品溶液，与一定量(S)药物供试溶液在相同条件下处理后，比较反应结果，以确定杂质含量是否超过规定。NaCl对照液葡萄糖稀硝酸10ml 硝酸银1ml稀硝酸10ml 硝酸银1ml要求：对照液浊度 供试液浊度杂质限量的计算：式中：L 杂质的限度（%）C 对照液浓度 （g/ml） V 对照液的加入体积（ml)S 供试品的量(g) 注意: 单位统一例 1 ： 对乙酰氨基酚中氯化物的检查：样 2.0g 溶于100ml水中，取25ml检查Cl-，与标 准NaCl溶液(10g/ml) 5ml对照液相比，不得更深。C= 10g/ml V=5.0mlS= 25 2.0 100=0
5、.5g第二节 一般杂质检查方法条件：硝酸酸性条件（稀硝酸10ml） 反应试剂：硝酸银试液 1.0ml 杂质对照：NaCl (10g/ml) 灵敏度范围： 5080 g / 50ml 讨论：选择稀硝酸反应条件的意义。一 、氯化物（Chloride ）检查 原理：1. 比浊方法：同置于黑色背景上，自上向下观察。2. 平行操作原则。3. 若供试品有色，需经处理后方可检查。注 意：）干扰及排除（1）外消色法：如高锰酸钾中氯化物的检查，可先加乙醇适量，使其还原褪色后再依法检查。（2）内消色法：倍量法供试品有色处理方法二 、重金属（Heavy Metals ）的检查1、第一法 硫代乙酰胺法 适用对象：溶于
6、水、稀酸和乙醇的药物原 理：Pb2+ + 醋酸盐缓冲液 + 硫代乙酰胺(CH3CSNH2) PbS (黄棕黑 ) 条件：介质：醋酸盐缓冲液 (pH 3.5) 2ml 试剂：硫代乙酰胺 (CH3CSNH2) 2ml杂质对照液： PbNO3 (10g/ml)灵敏度范围： 1020 g / 27ml葡萄糖中重金属的检查：样4.0g溶于23ml水，加入 2ml缓冲盐，依法检查，其重金属不得超过 百万分之 五，取标准铅（ 10g/ml），v=?C= 10g/ml L= 5 10-6 S=4.0gV = 2.0 ml例 2：注意：供试品如有色，需经处理后方可检查。 1. 外消色法：在对照管中加稀焦糖溶液或
7、其他无干扰的有色溶液。2. 内消色法。3. 改用第四法，微孔滤膜过滤法。第二法：灼烧后的硫代乙酰胺法适用于含芳环或杂环有机药物，如苯佐卡因、甲硝唑第三法: 硫化钠法适用于溶于碱的药物或在稀酸产生沉淀的药物，如磺胺类、巴比妥类第四法：微孔滤膜法适用于重金属限量低（25 g）的药物。C 垫圈(外径10mm,内径6mm) D 滤膜(直径10mm,孔径3.0m)E 辅助滤板CDABFE滤器下部滤器上盖连接头微孔滤膜过滤法检查重金属装置三、砷盐检查法 第一法 古蔡氏法 Gutzeit第二法 Ag-DDC法白田道夫法 Bettendorff 国内外常用方法：古 蔡 氏 法 ：Zn+HCl白田道夫法检 查砷
8、 盐仪 器装 置8cm18cm有孔玻璃旋塞导气管AsH3发生瓶醋酸铅棉花溴化汞试纸二乙基二硫代氨基甲酸银法Ag-diethyldithiocarbamateAg-DDC法原理：是利用砷化氢与Ag-DDC吡啶溶液作用，使Ag- DDC中的 银还原为红色胶态银，以Ag-DDC溶液为空白 ，于510nm的波长处，测定吸收度，供试品溶液的吸收度 不得大于标准砷溶液的吸收度。四、干燥失重 （ loss on drying）p恒温干燥 p干燥剂干燥 p减压干燥p热分析法 thermal analysis,TA干燥失重物主要指水分 (结晶水或吸附水) 或挥发性物质在程序控制温度下,测量物质的质量与温度关系的
9、方法热重分析法thermal gravimetric analysis,TGA :差示热分析法在程序控制温度下,测定供试品与参比物质之间 的温差(T)随温度变化的函数关系differential thermal analysis,DTA:草酸钙(CaC2O4H2O)的热重曲线 G1G2G310008006004002000WT1T2T3398838635 478134226T() 在温度T1时 CaC2O4H2O CaC2O4+H2O 在温度T2时 CaC2O4 CaCO3+CO 在温度T3时 CaCO3 CaO+CO2样品 参比加热炉至信号放大器加热器 导线炉温 控制器热差曲线的直线吸热峰放
10、热峰T()T热差曲线示意图差示热分析仪主要结构简图载气？盐酸多巴酚丁胺的DTA-TGA曲线10090807060DTAT(/min)19623315/min Program1、纯双氯青霉素转变成液态并降解2、加入乳糖3、加入硬脂酸镁4、加入硬脂酸，主成分峰消失5、单加入硬脂酸，主峰亦消失0100200T1 234 5DTA扫描图甲磺酸二氢麦角毒碱的DSC-TGA曲线50100150200DSCTGA不同纯度苯甲酸的DSC曲线温度97.2%98.6%标准品温度()50 80 110 140 170 200 230 260 29015.000.007.50盐酸舍曲林晶型的DSC曲线mcal/sec
11、温度()50 80 110 140 170 200 230 260 2905.000.002.50mcal/sec盐酸舍曲林晶型的DSC曲线有机溶剂残留量测定法有机溶剂 限度,% 限度,%苯 0.01 0.0002氯仿 0.005 0.006二氧六环 0.01 0.038二氯甲烷 0.01 0.06吡啶 0.01 0.02甲苯 0.01 0.089环氧乙烷 0.001 0.001 Ch.P(95) Ch.P(2000)六、有机溶剂残留量测定色谱系统与系统适用性试验System Suitability Tests; SSTs以直径为0.250.18mm的二乙烯苯-乙基乙烯苯型高分子多 孔小球作为
12、固定相，柱温为80170；并符合下列条件：用待测物的色谱峰计算的N应大于1000；内标物与待测物的两个色谱峰的R1.5；每个标准溶液进样5次，所得待测物与内标物峰面积之 比的RSD5%；若以外标法测定，所得待测物峰面积的RSD10% 嗅味及挥发性的差异颜色的差异溶解行为的差异旋光性质的差异吸附或分配性质的差异对光选择吸收性质的差异第三节 特殊杂质检查物理性质上差异：酸、碱性质的差异氧化还原性的差异杂质与一定试剂产生沉淀杂质与一定试剂产生颜色反应杂质与一定试剂反应产生气体化学性质上差异：旋光性质的差异Ch.P规定黄体酮在乙醇中的比旋度为：186198黄体酮及其中间体的比旋度（溶剂：乙醇）化合物
13、浓度% 温度 D黄体酮 11.4 2025 +1934醋酸双烯醇酮 0.9 20 -312醋酸妊娠烯醇酮 1 常温 +202220 260 300 nm肾上腺酮及肾上腺素的紫外吸收曲线max310nm薄层色谱原理图 最常用的薄层色谱也属于液- 固吸附色谱。同柱色谱不同的是 吸附剂被涂布在玻璃板上，形成 薄薄的平面涂层。干燥后在涂层 的一端点样，竖直放入一个盛有 少量展开剂的的有盖容器中。展 开剂接触到吸附剂涂层，借毛细 作用向上移动。与柱色谱过程相 同，经过在吸附剂和展开剂之间 的多次吸附-溶解作用，将混合 物中各组分分离成孤立的样点， 实现混合物的分离。 吸附或分配性质的差异 薄层色谱法 T
14、LC比移值常 用 方 法：杂质对照品法供试品自身对照法对照药物法供试品10l N-甲基哌嗪10l50mg/ml 50g/ml 枸橼酸乙胺嗪 I2蒸气显色规定：如显杂质斑点，不得多于2个，其颜色与对照品主斑点相比较，不得更深。地塞米松磷酸钠 地塞米松 20mg/ml 0.20mg/ml 如有12个杂质点超过 时，应不得深于0.01% 对照液的主斑点。其中有1个杂质点应不 深于0.002%供试品的 主斑点。氨苯砜中检查“有关 物质”规定：0.01%供试品 100g/ml1%供试品 10mg/ml0.002%供试品 20g/ml分类 柱填充剂流动相 正相色谱谱硅胶极性小的有机溶剂剂 极性化学键键合硅胶正己烷烷,氯氯仿,二氧六环环等反相色谱谱十八烷烷基硅烷键烷键 合硅胶甲醇/水 乙腈腈/水 四氢呋氢呋 喃/水 离子对对色谱谱ODSRP流动动相中加离子对试对试 剂剂 离子交换换色谱谱离子交换换填料电电解质质水
