七氟醚的心肌保护

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1、sevoflurane北京朝阳医院 麻醉科 刘扬七氟醚的心肌保护作用背景冠心病接受心脏手术 心肌缺血发生率？ 急性心梗、心功能障 碍甚至死亡冠心病接受非心脏手术 心肌缺血发生率18%- 74%2007年美国心脏病学会发布在非心脏手术 中推荐采用吸入麻醉药以保护心肌的指南 内容I/R, IPC,APC抗损伤作用机制七氟醚心肌保护作用及机制缺血再灌注损伤（I/R)，缺血预适应(IPC)，麻醉药 预适应（APC)相关概念七氟醚预适应的临床研究七氟醚与静脉麻醉药心肌保护作用的比较七氟醚心肌保护作用剂量和吸入时机相关性问题探讨我们的实验：OPCABG七氟醚心肌保护比较相关概念心肌缺血 再灌注损伤 （I/

2、R）缺血预 适应 （IPC）麻醉 预适应 （APC）缺血后适应麻醉后适应ischemia-reperfusion injury 年，Jennings第一次提出心肌缺血再灌注损伤的概 念：心肌缺血后恢复再灌注，心肌细胞功能代谢障碍及结构 破坏不但未减轻反而加重，这种血液再灌注后缺血性损伤进 一步加重的现象称为I/R。缺血再 灌注损伤 （IRI）OPCABG:心脏固定器的安放、血管吻 合时重要冠状动脉的临时阻断、心脏位 置变化引起的循环波动将加重心肌缺血心肌梗死区域的再灌注引起I/R将进一 步损伤心肌，引起心功能不全CPB：心脏停跳、复跳I/R病生理变化再灌注心肌细胞收缩力下降心肌缺血超过15分钟

3、心肌缺血数秒内心肌细胞毒性反应： 细胞凋亡、死亡心肌收缩力持续损 伤，心功能进行性 下降，心律失常缓 慢发生细胞超微结构不 可复性损伤微血管堵塞无复流突发心律失常很快 室颤，心功能长时 间无法恢复，出现 心肌钝抑缺血再灌注 损伤（I/R）I/R病生理变化和临床表现 如何有效预防心肌缺血的发生、防治I/R，保护心肌功能 从而避免因缺血性心脏病而发生围术期并发症和死亡的危 险有着非常重要的意义。 心肌保护的措施是建立在对心肌I/R的深入认识基础上。 目前认为缺血预处理（IPC）是最有效的可再生的内源性心肌保护措施。缺血 预适应 IPCCirculation. 1986 ;74(5):1124-36

4、.4-5min狗心肌 缺血灌注发作 (4次）冠脉阻断 40分钟梗死面积 下降25%减少心律失常 心肌钝抑45分钟（3h）急性、延迟性Ischemic preconditioning1986年，Reimer和Murry首先提出IPC概念。短期缺血应激使 机体对随后长时间的I/R产生明显保护作用的一种适应机制。1988年，Warltier DC氟烷或异氟醚促进了钝抑心肌（50% 损伤）的心肌收缩功能的恢复（狗）Anesthesiology.1988，69:552- 65.吸入麻醉药恢复灌注血管阻断15分钟5小时内间隔5分钟心功能恢复Anesthetic preconditioning1997年，C

5、ason B A等提出了麻醉药预处理概念，指在 缺血前先给予一定时间的麻醉剂处理可减轻后来脏器缺 血所造成的损害。兔子APC-IPC-I/R心梗面积为23.4%- 8.7%-33.1%。(异氟醚）Anesthesiology. 1997 ;87(5):1182-90.1997,2011年，Kersten J R, et al发现APC-IPC-I/R-AIPC 狗心肌梗死面积分别为11.8%-9.6%-25.3%-5.1%。（ 异氟醚） Anesthesiology. 1997;87(2):361-70. /2011;114(1),162-166. 七氟醚预处理离体大鼠右心室肌能有效促进I/R

6、后心肌 收缩力的恢复：对照组恢复57%，七氟醚组恢复87% 。 Bouwman R A. Br J Anaesth. 2006 ;97(3):307-14.麻醉 预适应 (APC)Anesthetic preconditioning七氟醚 改善心肌收缩力的降低，降低再灌注后心律失常 发生率，提高冠脉血流和提高对血管活性药的反应，降低心梗面积（猪心冠脉阻断25-40分钟，再灌注120分钟 ）.Kevin，et al. 2003;99 (2), 385-391.1.0MAC七氟醚麻醉处理后前降支阻断60分钟，再灌注3 小时后发现APC-I/R心肌梗死面积分别为13%-23%；给 予2分钟短暂缺血后

7、联合七氟醚吸入，心梗面积为9%， 吸入麻醉降低了IPC的时间阈值；七氟醚吸入停止超过 30分钟再进行冠脉阻断，APC的作用不会出现。 Toller W, Kersten J, et al. Anesthesiology 1999;91:1437- 46.相关概念缺血预适应 （IPC）麻醉预适应 （APC）比较APC与IPC具有相似的心肌保护作用特点单独应用联合应用先后应用双相时相 急性记忆时相： （1-3h）;延迟心肌保 护时相（+） （12-24h,2-3d） 降低时间阈值， 阈下刺激作用叠加 （+-)：二者 联合应用具有协 同效应两个时间窗机 制不同：早期心 肌保护效应主要 由激活一系列蛋

8、 白激酶来磷酸化 底物介导；晚期 心肌保护效应与 一些蛋白的合成 有关IPC后24h内给 予七氟醚进一步 减轻IPC24h后 I/R，可提高心 肌保护作用:IPC 和APC作用相同 的终末效应因子Sergeev P, et al. Anesthesiology 2004;100:474-88.吸入麻醉药APC机制（体外实验）缺 血 预 适 应 / 吸 入 麻 醉 预 适 应增加细胞缺血 耐受性胞浆和 线粒体 钙内流 、钙超 载下降保存线粒 体功能和 高能磷酸 物质，减 少能耗KATP通道开放MitoK ATPSarcK ATP5-HD HMR- 1098MPG应 激 蛋 白 增 加PKCPTK

9、sSOD,GSH- PX,iNO,HSP ,COX-2MAPKsNO腺苷ROS缓激肽ROSA1受体A3受体A2受体APC与IPC作用的信号转导机制G蛋白偶联受体去甲肾上腺素NF-kb触发因子介导因子效应因子mPTPthe similarity between APC and IPC in activated subcellular pathwaysStadnicka et al. J Anesth. 2007;21(2):212-9. 七氟醚心肌保护作用的信号转导机制触发因子ROS ，作为重要的信号分子介导七氟醚预处理的心肌保护作用 七氟烷预处理离体豚鼠心肌，可促进未受损心肌ROS的生成；自

10、由基清除剂可消除七氟醚的心肌保护作用。Kevin ,etal.AnesthAnalg,2003;96(4):949-55. 超氧阴离子清除剂和一氧化氮合酶抑制剂可抵消七氟烷的抗缺血 效应，同时增加的NO可在复灌期清除超氧阴离子以减轻损伤程 度。 Novalija E, et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol,2002;283:H4452. 七氟醚作用于电子传递链通过影响还原辅酶或抑制电子的传 递，导致氧自由基的产生。 Riess ML. Anesth Analg.2005 ;100(1):46-53. 七氟醚（地氟醚）预处理心肌细胞，ROS和氧化 的黄素蛋

11、白产物生成增加，降低氧化应激诱导的 细胞死亡；ROS清除剂可抵消七氟醚的心肌保护 作用。Sedlic F. Anesth Analg,2009;109(2):405-411. 取人类右心房骨小梁经七氟醚预处理，心肌组织 收缩力恢复（53% to 85%），经ROS清除剂MPG处 理，心肌组织收缩力恢复减弱（53% to 56%）。Hanouz JL, et al.Anesth Analg. 2007 Dec;105(6):1534-9.七 氟 醚 预 适 应增加心肌细胞 缺血耐受性， 保护心肌胞浆和 线粒体 钙内流 、钙超 载下降保存线粒 体功能和 高能磷酸 物质，减 少能耗KATP通道开放M

12、itoK ATPSarcK ATP5-HD HMR- 1098MnTBAP Trolox MPG SOD CAT SCGL-NAME PKCMAPKsNADHETNOROSG蛋白偶联受体触发因子介导因子效应因子mPTPSOD,GSH- PX,iNO,HSP ,COX- 2,CAT 七氟醚诱导的MAPK激活所致的心肌保护作用，依 赖上游的ROS生成，并可能通过下游一系列的信号 转导来产生心肌保护作用。Lamberts RR,et al. Circulation,2009,120(S11): S10-S15. 七氟醚通过触发PKC偶联信号转导通路，选择性激活mitoKATPC发挥心肌保护作用。Za

13、ugg M，et al.Anesthesiology 2002;97:4 14. 七氟醚预处理产生的亚损伤量的ROS和NO，诱导IR心 肌SOD、GPx和CAT的产生，进而抑制缺血再灌注ROS 的产生和心肌损伤。介导因子PKC效应因子mitoKATPc 七氟醚通过直接或间接启动mitoKATPc， 降低I/R胞浆 和线粒体钙内流和钙超载，维持线粒体功能，降 低线粒体代谢，提高细胞氧效率，减少能耗，降 低应激性细胞死亡。Novalija E. Anesthesiology ,1999;91:70112. An J. Am J Physiol Heart Circ Physiol ,2001;28

14、1:H150823. Zaugg M.Br J Anaesth ,2003;91:551 65.七氟醚心肌保护作用机制 七氟醚具有直接的心肌保护作用，不依赖于其血流动力学 效应和冠脉灌注的改变七氟醚具有脂溶性直接穿过细胞 膜和细胞器膜，与细胞内脂溶性氨基酸发生反应引起膜分 子、蛋白质通道和激酶的结构变化。七氟醚心肌保护的能量代谢机制心肌氧供需平 衡，冠脉灌注 的调节，保存 细胞功能 缺血后中性粒细胞和血小板 与冠脉内皮细胞的粘附可阻 断缺血后无复流现象ROS影响血管内皮依赖性舒张作用降低心肌细胞钙超载，舒 张血管平滑肌抑制心肌收缩，降低心率 和血压以减轻心脏负荷， 降低心肌需氧量开放KATPC

15、，降低冠脉阻力，增 加心肌灌注；NO释放氧供增加激活蛋白激酶上调Bcl-2， 抗缺血效应降低炎性反应各种麻醉药心肌保护作用的临床实验吸入麻醉药心肌保护作用临床实验 1999年Belhomme 首次报道异氟醚预处理的冠脉 搭桥手术临床实验(10例）。Belhomme D, et al.Circulation. 1999 Nov 9;100(19 Suppl):II340-4.2.5MAC 异氟醚 5分钟搭桥完毕 撤除CPB主动脉钳夹间隔10 分钟CK-MB，cTnI下降 5-核苷酸酶活力增加七氟醚心肌保护作用的临床实验 （机制） 方法：10例，不给予洗脱时间 结果：两组取右心房组织，PKC和MA

16、PK p38升 高程度一致，七氟醚预处理组PKT显著升高， cTnI下降（P0.05)。 结论：APC 和CPB激发的心肌保护作用可能存在重叠。Pouzet B. Ann Thorac Surg.2002;73(3):843-8. 一项多中心研究：72名行冠脉搭桥患者， CPB前10分 钟，向氧和器输送2.5MAC 七氟醚，不给予洗脱时 间。 心肌功能紊乱标记物（BNP) 术后明显降低；PKC亚 型和发生移位。 两组之间在围术期，CK-MB和cTnI表达，心电图ST段 变化及心律失常发生率没有明显差异。Julier K. Anesthesiology.2003;98:131527.七氟醚心肌保护作用的临床实验 （机制）七氟醚心肌保护作用的临床实验 （静吸） 一项266名心脏手术回顾性调查研究中，七氟醚与大剂 量咪唑安定和舒芬太尼（5-8ug/kg）相比，肌钙蛋白T （0.70.5 ng/ml vs 1.31 .0ng/ml ）显著下降，体外循 环脱机后正性肌力药