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1、第25章 抗高血压药压药Antihypertensive drugsoWHO发发布的成人正常血压标压标 准: 18.7/12.0 kPa （140/90 mmHg）o高血压压分类类：n原发发性高血压压，约约占90%n继发继发 性高血压压，约约占5%10%，其血压压的 升高是某些疾病的一种表现现，如继发继发 于肾肾 动动脉狭窄、肾实质肾实质 病变变，嗜铬细铬细 胞瘤、妊 娠，或因药药物所致等o血压压的生理调节调节 有众多的神经经体液机制o其中，交感神经经系统统、肾肾素-血管紧张紧张 素- 醛醛固酮酮系统统及内皮素系统统起着重要作用o抗高血压药压药 （antihypertensive）用于治疗疗
2、高血压压o许许多抗高血压药压药 物通过过影响这这些系统统而产产 生降压压作用o血压维压维 持依赖赖于n外周血管阻力n心输输出量n血容量o抗高血压药压药n降低外周阻力n减少心输输出量n减少血容量1. 抗高血压药压药 的分类类o利尿药药：噻嗪类噻嗪类o钙钙通道阻滞药药：硝苯地平等。o交感神经经抑制药药n主要作用于中枢咪唑唑啉受体部位的抗高血压药压药 ：可乐乐定等n神经节经节 阻断药药：美加明等n去甲肾肾上腺素再摄摄取抑制药药：利血平、胍乙啶啶等o肾肾上腺素受体阻断药药n受体阻断药药：哌唑嗪哌唑嗪 等n受体阻断药药：普萘萘洛尔等n和受体阻断药药：拉贝贝洛尔等o肾肾素-血管紧张紧张 素系统统抑制药药：
3、卡托普利、氯氯沙坦等o血管扩张药扩张药 ：肼肼屈嗪嗪等利尿药药脑肾可乐定美加明利血平胍乙啶哌唑嗪（ ）普萘洛尔（ ）肼屈嗪硝苯地平卡托普利 （ACE）氯沙坦 （AT1受体）心2. 常用的抗高血压药1）利尿药药o利尿药药是治疗疗高血压压的常用药药，要单单独治疗轻疗轻 度高血压压，也常与其他降压药压药 合用以治疗疗中、 重度高血压压o利尿药药初期降压压机制：排钠钠利尿、造成体内Na 、水负负平衡，使细细胞外液和血容量减少之故o临临床治疗疗高血压压以噻嗪类噻嗪类 利尿药为药为 主，但 长长期应应用常致不良反应应如：降低血钾钾、钠钠 、镁镁，增加血中总总胆固醇，甘油三酯酯及低 密度脂蛋白胆固醇含量，增
4、加尿酸及血浆肾浆肾 素活性o大剂剂量噻嗪类噻嗪类 利尿药还药还 可加剧剧脂血症，降 低糖耐量等o低剂剂量的双氢氯噻嗪氢氯噻嗪 ，可避免代谢谢方面的 副作用，其他如呋噻呋噻 米、氨苯蝶啶啶等也可 应应用o一般情况下，高效利尿药药不作为轻为轻 症高血 压压的一线药线药 ，而用于高血压压危象及伴有慢 性肾肾功能不良的高血压压患者，因其不降低 肾肾血流，并有较较强的利Na作用2）钙钙拮抗药药o钙钙拮抗药药能抑制细细胞外Ca2的内流，能松 弛平滑肌、舒张张血管，使血压压下降。降血 压时压时 并不降低重要器官的血流量，不引起脂 质质代谢谢及葡萄糖耐受性的改变变。硝苯地平Nifedipineo对轻对轻 、中
5、、重度高血压压者均有降压压作用，但对对 正常血压压者则则无降压压效o口服3060分钟见钟见 效，持效3小时时，t1/2约约34 小时时o离体实验实验 中能明显显抑制高钾钾去极化所致的收缩缩 反应应，对对去甲肾肾上腺素所致的收缩缩反应应抑制较较 弱，但对对自发发性高血压压大鼠的血管标标本，由去 甲肾肾上腺素所引起的收缩缩反应应却有明显显的抑制 作用（对对血压压正常者无降压压作用），此外，也 可抑制内皮素诱导诱导 的肾肾血管的收缩缩o硝苯地平降压时压时 伴有反射性心率加快和心搏 出量增加，也增高血浆肾浆肾 素活性，合用受 体阻断药药可免此反应应而增其降压压作用。o临临床用于治疗轻疗轻 、中、重度高
6、血压压，可单单 用或与利尿药药、受体阻断药药合用。o常见见不良反应应：头头痛、脸脸部潮红红、眩晕晕、 心悸、踝部水肿肿（毛细细血管前血管扩张扩张 ）o同类药类药 物（维维拉帕米、地尔硫卓、尼群地 平、尼莫地平等）也用于治疗疗高血压压，并取 得良好的效果o钙钙拮抗药药尚有“利尿作用”，能抑制肾肾小管 细细胞对对Na的再吸收，能选择选择 性扩张肾扩张肾 入 球小动动脉，增加肾肾小球滤过滤过 率3） 肾肾上腺素受体阻断药药o受体阻断药药o受体阻断药药o、受体阻断药药受体阻断药药哌唑嗪哌唑嗪 prazosino 是人工合成的喹唑喹唑 啉类类衍生物药药理作用o哌唑嗪哌唑嗪 能选择选择 性地阻断突触后膜1
7、受体， 能竞竞争性拮抗激动剂动剂 苯福林收缩缩血管升高 血压压的作用o能舒张张静脉及小动动脉，发挥发挥 中等偏强的降 压压作用o与酚妥拉明不同，降压时压时 并不加快心率，也 少增加收缩缩力及血浆肾浆肾 素活性，也能增加 血中高密度脂蛋白（HDL）是浓浓度，减轻轻 冠脉病变变体内过过程o口服易吸收，2小时时内血浓浓达峰值值，生物 利用度为为60%，t1/2为为2.54小时时。但口 服后降压压作用可持续续10小时时，与血浆浆蛋 白结结合率达97%，在肝中广泛代谢谢，首 关消除显显著临临床应应用及不良反应应o适用于各型高血压压，单单用治疗轻疗轻 、中度高 血压压，重度高血压压合用受体阻断药药及利尿
8、药药可增强降压压效果不良反应应o眩晕晕、疲乏、虚弱等o首次给药给药 可致严严重的体位性低血压压，晕晕厥、心 悸等（首剂现剂现 象），在直立体位，饥饿饥饿 、低盐盐 时较时较 易发发生。将首次用减为为0.5mg，并在临临睡前 服用，使可避免发发生受体阻断药药o均有良好的抗高血压压作用o以普萘萘洛尔为为例普萘萘洛尔 Propranololo抗高血压压作用用普萘萘洛尔数天后，收缩压缩压 可下降15%20%，舒张压张压 下降10%15%， 合用利尿药药降压压作用更显显著。静脉注射普萘萘洛 尔后可使心率减慢，心输输出量减少，但血压仅压仅 略降或不降（升压压反射）n少数人使用阻断药药后，总总外周阻力增高，
9、（激活血 管受体？），故外周血管有病者禁用作用机制o减少心输输出量阻断心1受体，抑制心肌 收缩缩性并减慢心率，使心输输出量减少，因而 降低血压压。给药给药 后这这一作用出现现迅速，而 降压压作用出现较现较 慢。o抑制肾肾素分泌肾肾交感神经经通过过1受体 促使球旁器分泌肾肾素；普萘萘洛尔能抑制之， 从而降低血压压。具有强内在活性的吲哚吲哚 洛 尔在降压时压时 ，并不影响血浆肾浆肾 素活性o降低外周交感神经经活性 普萘萘洛尔也能阻断 某些支配血管的去甲肾肾上腺素能神经经突触前 膜受体，抑制其正反馈馈作用而减少去甲肾肾上 腺素的释释放o中枢降压压作用：已知下丘脑脑、延髓等部位有 受体，中枢给给予微量
10、普萘萘洛尔能降低血压压 ，同量静脉注射却无效临临床应应用o广泛用于治疗疗高血压压（轻轻、中度）o对对高血压压伴心绞绞痛者还还可减少发发作o对对伴有心输输出量及肾肾素活性偏高者，对对伴脑脑血管病变变 者疗疗效也较较好o普萘萘洛尔的用量个体差异较较大，一般宜从小量开始， 以后逐渐递渐递 增，但每日用量以不超过过300mg为为宜o受体阻断药药中，选择选择 性1受体阻断药药美托洛尔（ metoprolol），阿替洛尔（atenolol）的作用优优于普萘萘 洛尔，它们们在低剂剂量时时主要作用于心脏脏，而对对支气管 的影响小，对对伴有阻塞性肺疾患者相对对安全、受体阻断药拉贝贝洛尔（Labetalol）o对
11、对、受体均有竞竞争性拮抗作用，其中，阻断 1、2受体的作用程度相似，对对1受体作用较较 弱，对对2受体则则无效，故负负反馈调节馈调节 仍然存在 ，用药药后不引起心率加快作用o降压压作用温和，适用于各型高血压压，无严严重不 良反应应，对对梗塞早期，通过过其降低心肌壁张张力 而产产生有益的作用。静脉注射可治疗疗高血压压危 象4）RAS系统统抑制剂剂Inhibitors of Renin-angiotensin systemoAngI活性很低，AngII是RAS的主要活性肽oAngII的受体：AT1受体：收缩血管，释放醛固酮，升高血压促进细胞增殖肥大，心血管重构AT2受体：释放NO血管紧张素转化酶抑
12、制药（ACEI） （angiotensin converting enzyme inhibitor）o卡托普利第一个血管紧张素转换酶抑制剂（ 中美上海施贵宝制药公司生产，1981年用于临床 ）o至少有17种，它们有共同的药理作用，已成为治 疗高血压、CHF等的重要药物化学结构与分类oACEI的化学结构和构效关系oACEI与ACE的Zn2结合，抑制其活性o现有药物与Zn2 结合的基团有三类n巯基（-SH）结合：如卡托普利n羧基（-COOH）结合：如依那普利等n磷酸基（-POO）结合：如福辛普利o药物与Zn2亲和力及“附加结合点”数目 决定药物作用强度和作用持续时间o含羧基的ACEI作用强、持久o
13、活性药与前药：与Zn2结合的必须是-SH、 - POO、- COOH，有些药（依那普利、福辛普 利等）为前体，须在体内转化后才能起效药理作用 应用醛固酮减少 血管扩张NA，CA减少阻止心血管重构保护血管内皮细胞抗AS作用(SH抗氧化)抗心肌缺血与心肌保护 胰岛素增敏作用高血压CHF及 心肌梗死糖尿病肾病血压 缓激肽AT-II保护 心血管不良反应o干咳（5-20%）：被迫停药的主要原因o首剂低血压（3%）：宜小量开始o味觉障碍、瘙痒性丘疹、白细胞缺乏等o血管神经性水肿：多在面、口腔部o肾功能损伤：对肾动脉阻塞/肾动脉硬化造成的双侧肾 病，会加重肾功能损伤o高血钾: 肾功能障碍及同时服保钾利尿剂者
14、更多见 o妊娠与哺乳：妊娠中后期可致畸。亲脂性ACEI可经 乳汁分泌o低血糖：特别是卡托普利增强对胰岛素的敏感性卡托普利（Captopril）oPO吸收快，F为75%，易受食物影响，宜餐 前服用o含-SH，起效快，药后1h达峰值，降压效果 与RAAS的状态有关，肾素水平高的/低盐饮 食/服利尿药者，降压持续8-12h；可清除自 由基，保护缺血心肌o可用于高血压、CHF、心肌梗死、糖尿病肾 病（FDA批 准唯一用于此病的ACEI）o毒性小，耐受性好依那普利（Enalapril）o口服易吸收，不受食物影响o在体内需转化，起效慢（药后4-6h达峰值 ）， 维持时间长（24h），作用强（ACE 抑制作
15、用是卡托普利10倍）o可用于高血压、CHF o毒性小，对血糖和脂质代谢影响小，因 不含-SH；味觉障碍、瘙痒性丘疹、白细 胞缺乏等少见。o卡托普利（captopril）o依那普利（enalapril）o雷米普利（ramipril）o赖诺赖诺 普利（lysinopril）o培哚哚普利（perindopril） 能有效地降低血压压，对对心功能不全及缺血性心 脏脏病等也有良效AT1受体阻断药o作用更为专一o代表药物：氯沙坦、缬沙坦、伊白沙坦等n直接阻断AngII 与受体的结合n拮抗ACE及糜酶旁路产生的AngII，阻断作用更完 全n拮抗AngII的促生长作用n反馈性肾素增加，激活AT2受体，进而激活
16、缓激肽- NO途径，舒张血管，降低血压o用途似ACEIo不产生咳嗽，无胰岛素增敏作用氯沙坦（Losartan）oPO吸收，F为33%，14%可代谢为EXP3174（ 活性比氯沙坦强10-40倍）。o高度选择性阻断AT1受体，对肾血流影响同 ACEI，对高血压、糖尿病合并肾功不全者有保 护作用；促进尿酸排泄，对合用利尿药者有利 ；长期用能逆转左室肥厚和血管增生。o可用于高血压、CHF。o不产生咳嗽，血管神经性水肿，无胰岛素增敏 作用，血脂及血糖影响小。AT1受体拮抗药与ACEI比较oAT1受体拮抗药不抑制ACE，不产生缓激肽增 多（不引起的咳嗽，无胰岛素增敏作用和降低 血浆纤维蛋白原的作用）。在不能耐受ACEI 的咳嗽病人，可改用AT1受体拮抗药。拮抗 ACE及糜酶旁路产生的AngII，阻断作用更完 全。但缺乏对心血管保护作用 oACEI作用特点刚好相反，两药合用疗效
