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1、 海洋天然药物第一节 概述l 海洋占地球表面的71%，生物量占地球总生物量 的87%，生物种类达20多万种。与人们对陆地植物开发 利用相比，目前人们对海洋生物的认识仍相当有限， 利用率仅为1%。海洋生物生活在具有一定水压、较到 盐浓度、较小温差、有限的溶氧度、有限光照的海水 化学缓冲体系中，生长环境与陆地生物迥然不同，海 洋生物的新陈代谢、生存繁殖方式、适应机制等方面 具有显著的特征。因此，体现在次生代谢产物有着独 特的结构。目前，从海洋生物中分离得到的大量结构 独特的化合物，表现出各种各样的生理活性。显然， 开展海洋天然药物研究经验有重要的理论意义和实际 价值。海洋天然药物研究的历史l 尽管
2、海洋生物这个巨大的宝库早为人们 所认识，在传统中药中也有应用海洋生物治 疗疾病的历史，但对海洋天然产物的深入研 究是从20世纪60年代以后。海豚毒素l 60年代初海豚毒 素结构测定成功， 1971年完成其人工合 成并对其生理活性进 行了深入的研究，该 化合物毒性极强，引 起动物死亡的最小剂 量是0.006ug/g。它 是Na离子通道的选择 性抑制剂，阻止Na离 子进入细胞内，阻断 神经和肌肉产生兴奋 活动。海豚毒素沙海葵毒素沙海葵毒素l 毒性极大，致 死中量（LD50） 62.5mg/kg。具有 使血管强烈收缩和 使冠状动脉痉挛的 作用，也具有抗癌 活性。存在于沙海 葵属Palythoa腔肠
3、动物机体中 刺尾鱼毒素刺尾鱼毒素l 毒性极为强烈,LD50为0.05g/kg,是非蛋 白毒素中毒性最强的物质,毒性高于沙海葵毒素9 倍,比河豚毒素强近200倍。1 mg刺尾鱼毒素可以 致100万只小鼠于死地。MTX属于典型的钙通道激 动剂,可增加细胞膜对Ca2+的通透性,是研究钙通 道药理作用特异性工具药。刺尾鱼毒素的分子量 达3422,分子式为C164H256O68S2Na2,是目前被发 现的最复杂的一个聚醚梯(Polyether ladder)类 化合物,它的结构鉴定代表着现代鉴定技术在天 然产物化学结构研究中的应用水平。l 随着回归自然呼声的高涨和人们对海洋 生物认识水平的提高，掀起了对
4、海洋天然药 物的研究高潮。从70年代以后，已从海藻、 海绵、腔肠动物、被囊动物、软体动物、棘 皮动物和微生物体内分离得到天然产物达 3000多个，其中许多具有抗真菌、抗病毒、 止血、抗凝血、抗肿瘤等药理活性。海洋天然药物化学l 海洋天然产物的研究已成为目前研究的 热门课题，每年都有近千篇有关海洋天然产 物的文献报道。以研究海洋生物活性物质为 中心任务的海洋天然药物化学已经成为天然 药物研究中最活跃的分支。海洋天然药物分类l 海洋天然药物的结构千差万别，新的 骨架结构不断被发现，常见的化合物有萜类 化合物、甾体化合物、多糖、蛋白质、脂肪 烃等化合物及一些海洋生物中特有的结构类 型。下面就海洋天然
5、产物结构特殊，生理活 性明显的几种类型加以介绍。海洋天然药物分类l第二节 大环内酯内l第三节 聚醚类化合物l第四节 肽类化合物l第五节 C15乙酸化合物l第六节 前列腺素类似物l第七节 海洋天然产物研究实例第二节 大环内酯内l 大环内酯类化合物是海洋生物中常见的 一类具有抗肿瘤活性的化合物，结构中含有 内酯环，环的大小差别较大，从十元环到六 十元环都有。根据结构类型不同可以分为：l 一、简单大环内酯类l 二、酯环含有氧环的大环内酯l 三、多聚内酯类l 四、其他大环内酯类一、简单大环内酯类l 这类化合物尽管环的大小各异，但环上 仅有-OH或烷基等取代基，多数仅有一个内 酯环，为长链脂肪酸形成的内
6、酯。如从海洋 软梯动物Aplysia depilans皮中分离得到的 aplyolideA(1)、B(2)、D）3）。为长链多 不饱和脂肪酸的内酯。作为动物本身的化学 防御物质，该类化合物具有强的毒鱼活性。l 又如从海洋微生 物中分离达到的化合 物（-）-macrolactin A(4)、（+）- macrolactin E（5） 具有一定的抗病毒活 性。 二、酯环含有氧环的大环内 酯l 该类大环化合物由于环结构上含有双键 、羟基等，在次生代谢过程中氧化、脱水， 形成含氧的大环内酯类化合物，氧环的大小 有三元氧环、五元氧环、六元氧环等。l如从海绵脑Neosiphonia superstes中分
7、离得到 的细胞毒活性成分sphinnxolide(6)，l从海绵TheoneLL swinhoei中分离达到 的具有广谱抗肿瘤活 性和抗真菌活性的大 环内酯化合物 Swinholide A(7)、 B(8)、C(9)，l从扁虫Amphiscolops sp.中分离得到的细胞 毒活性物质的 amohidinoMe lide P(10)、K(11)等均属 于大环内酯类化合物 ，在其环上存在不同 大小的含氧环。1atrunculin Al 从红海海绵 (Latrunculia magnifolia)中分离得 到的1atrunculin A(12)有很强的毒鱼作 用，是结构中含有S原 子的化合物。br
8、yostatinl从南加州的海洋无脊椎动 物青苔Bugula neritina 中分离得到的一种 bryostatin类化合物，为 内酯环高度氧化物质，对 治疗白血病、淋巴癌、黑 色素瘤及其他肿瘤具有奇 效.目前已经解明结构的 该类化合物达20个，由于 该类化合物具有较高的抗 肿痛活性和较低的毒性， 是较有发展前途的一类抗 肿瘤活性物质。 bryostatin-1(13)还具有 免疫增强、诱导分化、增 强其他细胞毒药物活性等 作用，已进入II期临床研 究。三、 多聚内酯类l 该类化合物属 于大环内酯，但酯 环上超过一个的酯 键存在。如从红藻 (Varicosporina ramulosa)中分
9、离得 到的 celletodiol(14、 15)和 celletoketol(16), 具有一定的抗菌活 性。从海洋微生物Hypoxylon oceanicum LL- 15G256中分离得到的15G256（17）和 15G256（18）同样具有抗真菌活性。四、其他大环内酯类l 海洋中的大环内酯类化合物是生物活性最广 的一类化合物，结构类型也复杂多样，除上述介 绍的化合物以外，在海洋天然药物中经常可以见 到l 1、内酯环含有氢化吡喃螺环的化合物l 2、含有噻唑环的一类内酯l 3、新型内酯酰胺化合物l 4、含有硼原于大环内酯化合物1、内酯环含有氢化吡喃螺环的化 合物l如从海绵Hartio al
10、tum中分离得到的 altohyrtin A(19)、 B(20)、C(21)， cinactryo1ide A(22) 等。这类化合物细胞 毒活性高，NCI研究证 明该类化合物抗瘤谱 特殊，活性高，IC50 在0.03nM，是目前发 现的细胞毒活性最高 的一类。2、thiomycalolide A(23)、B(24)则是含 有噻唑环的一类内酯，3、新型内酯酰胺化合物l从Ircinia属海绵中 分离得到的 chondropsin A(25) 、73- deoxychondropsin A(26)和 chondropsin(27)则 是新型内酯酰胺化 合物，具有抗细胞 增生和较强的细胞 毒活性”
11、。ecteinascidin 743(ET743)l 从被囊动物海鞘Ecteinascidia turbineta中分 离得到的ecteinascidin 743(ET743)(28)，与一般 烷化剂不同，该化合物作用于DNA双螺旋间酌沟槽， 与组成DNA的鸟膘吟结合，使DNA构象发生变化， ET743的第三个环又与蛋白质结合，表现出特殊的抗 肿瘤作用机理。目前该化合物已进入E期临床试验， 对晚期软组织癌症如直肠癌、乳腺癌、肺癌、黑色 素瘤、间皮癌等显示有好的疗效。ET743能够阻止诱 导产生MDRl基因，因此，与一般化疗药物比较不易 产生多药耐药性。ecteinascidin 743(ET7
12、43)4、含有硼原于大环内酯化合 物l 此外，从海洋微生物Nostoc linckia 中分离到horophycin(29)是含有硼原于大环 内酯化合物，对人KB细胞和LoVo肿瘤具有明 显的抑制作用。类似的化合物如抗疟霉素 (aplysmomycin 30)也是从海洋微生物灰色 链球菌中分离得到的含有硼原于的化合物。 第三节 聚醚类化合物l 聚醚化合物 是海洋生物中一 类毒性成分，如 形成赤潮的涡鞭 毛藻 Ptychodiscus brevis分离的毒 性成分 brevetoxin B(31，沿海赤 潮可以引起大量 鱼类死亡。聚醚类化合物(cigatoxin)l从一些泥鳗或其他海藻类(如Ga
13、mbierdiscus tixicue)分离到的西加毒素 (cigatoxin)(32)等都属于聚醚类化合物.聚醚类化合物的结构特点l 聚醚类化合物的特点是结构中含有多个 以六元环为主的醚环，醚环间反式骈合形 成骈合后聚醚的同侧为顺式结构，氧原子相 间排列，形成一个梯子状结构，又称“聚醚 梯”(Po1yether Lader) ，聚醚梯上有无规 则取代的甲基等。这类化合物极性低，为脂 溶性毒素。这些毒性成分能够兴奋钠通道， 在16ngm1浓度即显示毒鱼作用，被贝壳类 食用，当人吃了这种贝类后，往往导致中毒 。中毒类型往往是神经毒性或胃肠道反应， 严重者危及生命。聚醚梯matitoxinl 从G
14、ambierdiscus tixicus 中分离得到 的matitoxin(33)是目前分离得到的结构最 大的聚醚类化合物，该化合物的结构通过 3DNMR技术、化学降解、与已知合成小分子 化合物比较并于993年将结构确定下来。该 化合物被认为是目前发现的非蛋白质类毒性 最大的化合物之一。matitoxin水溶解性聚醚l 一类聚醚化合物，同样含有高度氧化 的碳链，但仅部分羧基形成醚环，多数羧基 游离，与聚醚梯类化合物不同，该类聚醚属 于水溶解性聚醚。如岩沙海葵毒素类( 34) ，该化合物含有129个碳原子，64个子性中 心。岩沙海葵毒素大环内酯聚醚l有的聚醚类化合物可以首尾相连，形成大环 内酯，
15、如扇贝毒素(pectenotoxin 2， PTX2)(36)；大环大环l有的聚醚局部形成大环，如从海绵 (Halichondrai okadai)中分离得到的 halichondrin B(37)、isohalichodrin B(38) 。聚醚三萜l 聚醚三萜为红藻和一些海绵中所含有 的一类化合物，该类化合物氧化度高，与三 萜一样，其生源过程是由角鲨烯衍生而来。 化合物auniol(39)，teuriene(40)， intricatetraol(41)等化合物是从红藻 (Laurencia intricatea)中分离得到的聚醚 三萜，该类化合物表现出较强的细胞毒活性 。l化合物siph
16、olenone B(42)、 sipholenol(43)、sipholenone A(44)则是 从海绵Siphonochalina siphonella中分离 得到。这类化合物具有抗结核作用。第四节 肽类化合物l 肽类化合物是另一大类海洋生物中所含 有的生理活性物质。由于海洋特殊的环境， 组成海洋多肽化合物的氨基酸除常见的氨基 酸外，还有大量的特殊氨基酸，如氨基 异丁酸(45)，L-bailiain(46)，海人酸(- kalnic acid，47)，软骨藻酸(domoic48)等 。有些氨基酸本身具有多种生理活性。氨基异丁酸L-bailiain海人酸软骨藻酸l 海洋肽类化合物常见的有直链肽、环肽等 ，如从被囊类生物Didemnum rodriguesi中分离 到的mindemine
