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1、 一、概述 （一）型糖尿病与胰岛素抵抗绝大多数糖尿病患者为型糖尿病 （90以上） ，发生于中老年，涉及胰岛素介导的葡萄糖代谢障碍（胰岛素 抵抗）或合并胰岛细胞分泌胰岛素功能缺陷。（二）糖尿病与代谢异常综合征 胰岛素抵抗通常先于型糖尿病出 现，而且常伴有其他危险因素血脂异常，高血压和促凝因子激活，即代谢异 常综合征。 代谢异常综合征多伴有空腹血糖降低。因此，目前糖尿病诊断的空腹血糖 阈值已经从140mg/dl降到126mg/dl。胰岛素抵抗加速动脉粥样硬化临床糖尿病高胰岛素血症葡萄糖 耐受降低高甘油三脂血症 与高密度脂蛋白 胆固醇降低 原发性 高血压高胰岛素血症 肾小管重吸收钠交感神经 胰岛素抵
2、抗 脂肪酸氧化 乙酰CoA 胆固醇合 成高血糖可诱导线粒体产生过多超氧阴离子, 促进脂质过氧化，增加一氧化氮（NO）与超 氧 阴离子作用生成OONO，同时降低NO，使载 脂 蛋白糖化(如ApoE)， LDL清除障碍。（四）糖尿病血管病变密切相关的并发症 冠心病(患病危险性提高24倍) 中风(危险性提高410倍) 外周血管病(危险性提高710倍) 肾病 视网膜病 神经疾病和心肌病（五）糖尿病并发动脉粥样硬化的概况（糖尿病患者的死因有80%是动脉粥样硬化症 ）75%由于冠状动脉粥样硬化症 25%由于脑血管或外周血管疾病 糖尿病并发症的住院治疗患者中75%以上 是因为动脉粥样硬化症 目前，诊断患有型
3、糖尿病的患者中超过 50%患有冠心病 （六）糖尿病并发肾病的概况未治疗的2型糖尿病病人，有明显蛋白 尿者高达2040，其中20的病人将在二十年内发展成晚期肾病。糖尿病肾病以肾小球基底膜的增厚为特 点,最终进展为肾小球硬化及肾功能丧失。 二、糖尿病血管病变发生的可能机制 血浆蛋白和动脉血管壁蛋白的糖基化和进一 步 糖基化形成的非酶晚期糖基化终产物 (Advanced glycation end products ，AGEs ) 糖基氧化和氧化作用产生活性氧簇（ Reactive oxygen species，ROS ） 促凝血状态 胰岛素抵抗和高胰岛素血症 激素、生长因子和细胞因子促进的血管平滑
4、 肌 细胞增生和泡沫细胞形成（一）晚期糖基化终产物(AGEs) 的作用动脉粥样硬化的主要临床表现为冠心病。约70%的2型糖尿病人死于冠心病，传统的 危险因素包括高脂血症，高血压，吸烟，肥胖，缺乏锻炼和阳性家族史，这些危险因素 在糖尿病人中有一定的升高。但糖尿病特异 性的危险因素应该是除此以外的一些因素。 上世纪，几项前瞻性研究显示高血糖本 身就很明显的预示着冠心病。在新诊断的2型 糖尿病病人中，糖化血红蛋白高达三倍者， 十年后心血管发病增长了三倍。最近发现，心梗和冠状动脉疾病的发生率与餐后高血糖 水平相关。目前认为，餐后高血糖致病的主要途径 是诱导产生AGEs。 AGEs 的形成AGEs形成于
5、梅拉德氏反应(Maillardreaction)。Maillard reaction是为了记念法国化 学家Louis Camille Maillard在1912年发现 氨基酸与糖共加热变褐色的反应而命名。该反 应为糖分子或乙醛中的酮基与蛋白质中的氨基 之间的非酶促反应。AGEs形成过程2. AGEs参与糖尿病血管损伤的证据2型糖尿病肾病肾动脉切片，免疫组化 显示肾动脉壁中有AGEs沉积（棕色）Eric J. Topol, et al. Receptor for AGE (RAGE) Mediates Neointimal Formation in Response to Arterial In
6、jury. Circulation. 2003; 107(17): 2238 - 2243 A片正常鼠颈动脉切片；内膜及中层无明显AGEs沉积（免疫组化 ） B片为糖尿病鼠颈动脉切片；内膜及中层有明显AGEs沉积（褐色 ）A B胰岛素抵抗患者，糖化血红蛋白与左室重 量、 主动脉硬化相关。Dimitrios A Stakos, Dara P Schuster1, Elizabeth A Sparks2, et al. Association between glycosylated hemoglobin, left ventricular mass and aortic function in
7、nondiabetic individuals with insulin resistance European Journal of Endocrinology, 2007,Vol 157, Issue 1, 63-68 A片:非糖尿病肾切片；肾小球血管中无AGEs沉积（免疫组化） B片: 糖尿病患者肾切片；肾小球血管中有明显AGEs沉积（棕色 ）A B糖尿病肾组织切片, 肾小球血管及肾小球内新月 体有明显AGEs沉积（免疫组化，深棕色为阳性信 号）3. AGEs致大血管损伤的基本机制1)大分子交联物AGEs在动脉壁内的沉积,降 低脉管的弹性2) AGEs灭活内皮源性NO 血管扩张缺陷Buc
8、ala R, Tracey KJ, Cerami A. Advanced glycosylation products quench nitric oxide and mediate defective endothelium-dependent vasodilatation in experimental diabetes. J Clin Invest 1991; 87:432-8. 3) AGEs修饰LDL LDL清除正常ApoB、E可与LDL受体和LDL受体相关蛋白结合，糖化ApoB、E不能结合 LDL受体 Bucala R, Mitchell R, Arnold K, et al. I
9、dentification of the major site of apolipoprotein B modification by advanced glycosylation end products blocking uptake by the low density lipoprotein receptor. J Biol Chem 1995; 270: 10828-32. 4) AGEs作用于RAGE NF-kB激活表达ICAM-1 MCP-1 PAI-1 组织因子 VEGFVCAM-1Jean-Luc Wautier, Ann Marie Schmidt. Protein Gly
10、cation A Firm Link to Endothelial Cell Dysfunction. Circulation Research. 2004;95（3）:233 Vlassara H, Fuh H, Donnelly T, et al. Advanced glycation end products promote adhesion molecule (VCAM-1, ICAM-1) expression and atheroma formation in normal rabbits. Mol Med 1995; 1: 447-56. 5) AGEs与RAGE 交互作用 血管
11、紧张素II诱导的平滑肌细胞增殖Shaw SS, Schmidt AM, Banes AK, et al. S100B-RAGE-mediated augmentation of angiotensin II-induced activation of JAK2 in vascular smooth muscle cells is dependent on PLD2. Diabetes 2003; 52: 2381-8. 4. AGEs致肾损伤的基本机制1) AGEs的直接作用2）刺激结缔组织生长因子和转化生长因子 1 表达 ，促进结缔组织增生，致肾纤维化Cai Li* and Lu Caida
12、gger ddagger Advanced Glycation End- Products Induce Connective Tissue Growth Factor- Mediated Renal Fibrosis Predominantly through Transforming Growth Factor -Independent Pathway. American Journal of Pathology. 2004; 165（6）:2033-2043 Wister 大鼠, 分为尾静脉注射PBS、RSA（100 mg/kg）和 AGE-RSA（100mg/kg ）6周，肾小球中纤维
13、结合素（FN）和4 型胶原表达的变化。肾小球中转化生长因 子 1 （TGF-1）和结缔组织 生长因子 （CTGF）表达的变化 。3) 刺激血管紧张素-II增加，加速肾间质纤维化Jennifer L. Faulkner*, Lisa M. Szcykalski*, Fredyne Springer, et al. Origin of Interstitial Fibroblasts in an Accelerated Model of Angiotensin II-Induced Renal Fibrosis. American Journal of Pathology. 2005;167:11
14、93-1205.4）诱导细胞凋亡和VEGF表达 5）刺激肾小球系膜细胞中单核细胞化学趋化 因子-1 (MCP-1)表达，促进MCP-1在间质细 胞中分泌，导致糖尿病肾病的启动Yamagishi S, et al. Advanced glycation end product- induced apoptosis and overexpression of vascular endothelial growth factor and monocyte chemoattractant protein-1 in human-cultured mesangial cells. J Biol Chem
15、2002; 277: 20309-15. （二）活性氧簇（ROS）的作用在促进糖尿病血管病变及糖尿病肾病中，AGEs 与 ROS互为因果，加速糖尿病并发症的进展。AGE-RAGE诱导ROS生成， ROS介导AGEs的 有害影响。1. ROS上调RAGE mRNA的水平，正反馈加强 AGE的作用。2. ROS通过有丝分裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径 的核因子- B(NF- B)激活,增加微血管内皮细胞中 VEGF基因转录,促血管平滑肌和结缔组织增生，促 动脉硬化及肾单位纤维化。 Yves Gorin, Karen Block, James Hernandez, et al. Nox4 NAD(
16、P)H oxidase mediates hypertrophy and fibronectin expression in the diabetic kidney. J. Biol. Chem. 2005; 10.1074/jbc.M502412200辅酶II氧化酶产生活性氧介导糖尿病肾病 的肾单位肥大和肾单位表达纤维结合素。 Atsushi Konishi, Toru Aizawa, Amy Mohan, et al. Hydrogen Peroxide Activates the Gas6-Axl Pathway in Vascular Smooth Muscle Cells. J. Biol. Chem. 2004; Vol. 279, Issue 27, 28766-28770 过氧化氢激活血管平滑肌细胞中VE
