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1、药理学pharmacology药理学总论 general pharmacology天津医科大学 基础医学院药理教研室 孟林药理学（pharmacology）n是研究药物与生物体（包括机体和病原体）之 间相互作用的规律和原理的学科。药理学的研究内容包括：-药物效应动力学 （药效学）pharmacodynamics研究药物对生物体的作用及作用原理。包括药物的药理作用、作用机制、不良反应等 -药物代谢动力学（药动学） pharmacokinetics研究药物在生物体的影响下所发生的变化及规律，包括：机体对药物的吸收、分布、代谢和排泄。 药物代谢动力学（药动学） pharmacokinetics药物的
2、体内过程和药物代谢动力学药物体内过程：n吸收（absorption）n分布（distribution）n代谢（metabolism）n排泄（excretion）药物的跨膜转运 (Transmembrane transport) 药物的跨膜转运方式n被动转运（passive transport） - 指药物由浓度高的一侧向浓度低的一侧 进行的跨膜转运。n主动转运（active transport） - 指药物以载体及需要能量的跨膜运动， 并不依赖两侧的药物浓度差。被动转运特点：n不需要载体；n不消耗能量；n转运时无饱和现象；n不同药物同时转运时无竞争性抑制现象；n当膜两侧浓度达到平衡时转运停止。
3、 影响被动转运的因素n分子量（滤过 100；简单扩散 200）n脂溶性（油水分配系数大）n极性 （不易离子化）n解离度（非解离型）- 药物的解离常数pKa- 药物所在体液的pHpKa 既弱酸或弱碱性药物在 50%解离时溶液的pH值体液pH对药物解离度与跨膜转运的影响n弱酸性药物在pH值低的体液中解离度小 容易跨膜转运，如- 在胃液中可被吸收- 在酸化的尿液中也容易被肾小管重吸收n弱酸性药物在pH值高的体液中解离度大 不容易被吸收。n弱碱性药物在pH值高的体液中解离度小 容易被吸收；n弱碱性药物在pH值低的体液中解离度大 不容易被吸收。 药药药药物体内物体内过过过过程程药药药药物体内物体内过过过
4、过程程吸收吸收n定义药物由给药部位进入血液循环的过程称为吸收n不同给药途径吸收快慢顺序依次腹腔注射吸入舌下直肠肌内注射皮 下注射口服皮肤。n影响药物吸收因素- 剂型- 理化性质- 给药部位血流量等首过消除（first-pass elimination）n有些药物在进入体循环之前首先在胃肠 道、肠粘膜细胞和肝脏被灭活代谢一部 分（主要是在肝脏），导致进入体循环 的实际药量减少，这种现象称首过消除 。 药物的存在方式与血浆蛋白结合游离型 结合型n游离型药物可以被转运并发挥药理活性n结合型药物不能被转运并失去药理活性，它是 药物储存的形式 n药物的结合程度以结合率（%）表示 n药物与血浆蛋白结合情况
5、对药物作用的影响药药物体内物体内过过程程分布分布n n定义定义指指药药药药物从血液物从血液进进进进入入组织组织组织组织 的的过过过过程。程。n n影响影响药药药药物在体内分布的因素物在体内分布的因素：;药药药药物化学物化学结结结结构和理化性构和理化性质质质质；;药药药药物与血物与血浆浆浆浆蛋白蛋白结结结结合合;局部器官血流量局部器官血流量;药药药药物与物与组织组织组织组织 的的亲亲亲亲和力；和力；;细细细细胞屏障：血胞屏障：血脑脑脑脑屏障屏障、胎胎盘盘盘盘屏障屏障和血眼和血眼屏屏 障障。药药药药物体内物体内过过过过程程生物生物转转转转化化n n生物生物转转转转化化 biotransformat
6、ionbiotransformation指指药药药药物在体内物在体内发发发发生化学生化学结结结结构的改构的改变变变变。 n n转化过程分为两个时相转化过程分为两个时相 -相相 氧化氧化(oxidation)(oxidation)、还原还原(reduction)(reduction)、水解水解 (hydrolysis)(hydrolysis)， -相相 结合结合(conjugation)(conjugation)n n药物转化结果药物转化结果 灭活、活化灭活、活化n n药物转化酶药物转化酶- -专一性酶专一性酶 胆碱酯酶、单胺氧化酶，分别转化乙酰胆碱胆碱酯酶、单胺氧化酶，分别转化乙酰胆碱 和单胺
7、类药物。和单胺类药物。- -非专一性酶非专一性酶 主要指存在于主要指存在于肝细胞微粒体的混合功能肝细胞微粒体的混合功能 氧化酶氧化酶系统，简称系统，简称肝药酶肝药酶 肝药酶特性：n选择性低 它能催化多种药物n基因多态性(gene polymorphisms)：肝药酶 在种属，种族，种群间出现缺失、有无、突变 、变异等现象。n个体差异(individual variation)：在个体间 出现酶活性差异，如弱代谢者(poor,slow metabolizer)和强代谢者(extensive,rapid metabolizer)。n变异性(variability)：受外界因素影响酶量或 活性出现增
8、强或减弱现象。如酶诱导剂 (inducer)和酶抑制剂(inhibitor)。药药药药物体内物体内过过过过程程排泄排泄n排泄是指药物及其代谢物经机体的排泄器官或分泌 器官排出体外的过程 。n机体的排泄器官主要是肾脏，其次是胆道、肠道、唾液腺、乳 腺、汗腺、肺等 药物的肾脏排泄n药物经肾脏排泄过程：-被动转运肾小球滤过肾小管重吸收-主动转运 肾小管主动分泌 有机酸和有机碱转运系统n影响药物肾脏排泄因素：-分子量、脂溶性、极性、解离度-竞争性抑制药物的胆汁排泄n药物经肝脏转化形成极性较强的水溶性代谢物 ，而后从胆汁排泄 n肝肠循环（hepato-enteral circulation） 药物在肝细
9、胞内与葡萄糖醛酸结合后分泌到胆 汁中，随后排泄到小肠中被水解，游离型药物 可经肠粘膜上皮细胞吸收,由肝门静脉重新进入 全身循环，这种在小肠、肝、胆汁间的循环称 为肝肠循环。药物代谢动力学n基本概念 - 时量曲线 - 药物转运的动力学类型n房室模型n药动学参数及意义 - 生物利用度 - 半衰期 - 表观分布容积n多次给药 时量曲线Time-Concentration curve 给药后药物随时间迁移发生变化，以药物浓度（或 对数浓度）为纵坐标，以时间为横坐标绘出的曲线图，称为药物浓度-时间曲线，简称时量曲线 图3-2 单次血管外给药后时间药物浓度曲线 药物转运的动力学类型n一级动力学（first
10、-order kinetics）- 指单位时间内体内药物浓度按恒定比例转运。- 特点：曲线的下降部分在半对数坐标系上呈直线，大多数药 物在体内按一级速率转运。n零级动力学（zero-order kinetics）- 指单位时间内体内药物浓度按恒定量转运。- 特点：曲线的下降部分在半对数坐标系上呈曲线，仅少数药 物在体内按零级速率转运。n混合动力学（mixed-order kinetics）房室模型（compartment model） n是药代动力学研究中广泛采用的模型 n一室模型n二室模型药动学参数及意义（1） 转运速率常数（K）：- 单位时间内药物转运的分数。- K大小反映药物在体内转运的
11、快慢。n曲线下面积（AUC）： - 代表一段时间内药物吸收的相对累积量。- 是计算生物利用度评价生物等效性的重要依据。药动学参数及意义（2）n生物利用度（bioavailability , F） - 指给药后能进入体循环的药物分量及速度。即进入血液 的药量与给药量之比。- 公式：绝对生物利用度 相对生物利用度- - 意意义义：1.1.评价药品的吸收情况。评价药品的吸收情况。2.2.评价药物的生物等效性评价药物的生物等效性 比较相同剂量、剂型、给比较相同剂量、剂型、给 药途径，两个药学等同的药品所含有效成分的生物利药途径，两个药学等同的药品所含有效成分的生物利 用度有无显著差别用度有无显著差别药
12、动学参数及意义（3）n表观分布容积（apparent volume of distribution , Vd ） - 指理论上药物均匀分布应占有的体液容积（L或L/kg）- 表示药物进入体内的深度和范围。值大则排泄慢。- 计算：- 意义：(1)了解药物在体内分布情况,值大则分布广。 Vd= 5L 药物主要分布于血浆；Vd=1020L 分布于细胞外液中；Vd40 分布于全身体液中；Vd100 分布至某器官或大范围组织内(2)与给药方案有关 药动学参数及意义（4）n半衰期（half-life, 1/2） -指血浆中药物浓度下降一半所需的时间n半衰期计算 nt1/2的意义：-一次用药后经过46个t1
13、/2后体内药量消除93.5% 98.4%。-每隔个t1/2用药一次，则经过46个t1/2后体内药量可 达稳态水平-参照t1/2确定给药间隔-按t1/2的长短不同对药物分类 多次给药n稳态浓度（Css）：- 指多次给药后血，当给药速率与消除速率达到 平衡时，其血药浓度稳定在一定水平，称为稳 态浓度（steady state concentration, Css ），又 称坪值。-当间隔1个半衰期给药一次，经46个半衰期 后可达Css 。n稳态时体内药量计算: Ass=Css Vdn峰浓度（C(ss)mas），谷浓度（C(ss)min）给药剂量（ Dose）n维持剂量（Maintenance Dose）- 能够使血药浓度保持在稳定水平状态下 的剂量。n负荷剂量（Loading Dose）- 当病情危重时希望迅速达到稳态浓度， 可采取“首次剂量加倍”的方法，此剂量 称之负荷剂量.
