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1、新型受体阻滞剂卡维地洛在心 血管治疗方面的应用60年代 非选择性的受体阻滞剂普萘洛尔问世70年代 选择性的1受体阻滞剂美托洛尔应用于临床90年代 兼有1、 受体阻滞剂卡维地洛问世，使该类药 物的应用，进入了崭新阶段受体阻滞剂的发现与临床应用是现代药理学的 重大进展，广泛地用于心血管疾病的治疗三重保护作用 三大适应症 非选择性阻滞受体 受体阻滞作用抗自由基抗氧化损伤作用美国FDA批准高血压、冠心病、心力衰竭三项适应症的唯一受体阻滞剂卡维地洛正式品名 卡维地洛片 商 品 名 金络 英 文 名 Carvedilol Tablets 化 学 名 () -(咔唑-4-氧基)-3-2-(邻-甲氧基苯氧基)
2、乙基胺-2-丙醇 性 状 本品为白色或类白色片药品资料非选择性阻滞受体 受体阻滞作用抗自由基抗氧化损伤作用抑制平滑肌细胞增殖作用钙离子拮抗作用 药理特点卡维地洛O-CH2-CH-CH2-NH-CH2-CH2OCH3ON抗氧化作用 受体阻滞作用OH受体阻滞作用药效关系卡维地洛* *抗抗氧化作用氧化作用、抑制平滑肌增殖作用抑制平滑肌增殖作用 1 1 2 2 1 1附加附加受体阻滞作用受体阻滞作用 受体阻滞作用受体阻滞作用 受体阻滞作用受体阻滞作用 ISA ISA 作用作用* *卡维地洛卡维地洛+ + + - + - +美托洛尔美托洛尔+- - - - - - -比索洛尔比索洛尔+- - - - -
3、 - -布新洛尔布新洛尔+ -+ - + + - -常用受体阻滞剂药理作用比较药理作用1、受体阻滞作用 实验表明卡维地洛可竞争 性地抑制肾上腺素诱发的心率加快和心肌收缩力 的加强,作用持续15-16小时,在缺氧和心肌梗塞动 物模型中静注卡维地洛可减少梗塞面积47%-89%， 提高生存率。健康人服卡维地洛在降低静息血压 时，不伴随反射性心率加快。卡维地洛药理作用2、1受体阻滞作用 本品阻滞突后膜1受体，扩张血管，降低外周血管阻力。3、钙拮抗作用 卡维地洛可抑制钙向细胞内流，减慢房室传导，延长有效不应期，降低心肌收缩力，减少心脏作功卡维地洛药理作用4、抗自由基和抗氧化损伤作用 卡维地洛可消除体内产
4、生过量氧自由基，抑制氧自由基诱发的脂质过氧化，保护细胞免受损伤，对心、脑、神经元、内皮细胞有保护作用。5、抑制平滑肌细胞增殖作用 卡维地洛（0.1-10mol/L）可抑制平滑肌细胞增殖因子（血管紧张素II、凝血酶、内皮生长因子血小板源生长因子等）引起的血管平滑肌细胞增殖。卡维地洛药代动力学1、本品口服后迅速吸收，血药浓度在1-2小时达峰值，剂 量和血药浓度呈线形关系。 2、进入血液后95%和血浆蛋白结合。 3、血浆半衰期7-9小时 4、主要在肝代谢，69%代谢产物经胆道从大便排除。低于 2%由肾排除。有肾功能不全者一般不须调整剂量。卡维地洛卡维地洛与高血压联和使用 、受体阻滞剂治疗高血压 外周
5、血管阻力：降低 心输出量：不变或增加 脂质 ：无作用/阳性 胰岛素敏感性：无作用/阳性 肾血流和肾小球滤过率：不变或升高卡维地洛卡维地洛: : 治疗高血压治疗高血压 3636个安慰剂对照试验个安慰剂对照试验MetaMeta分析分析 10105 50 0-10-10-5-5-20-20-15-15治疗治疗2 24 4周后血压的平均改变周后血压的平均改变 ( (mmHg) mmHg) 收缩期收缩期舒张期舒张期25 25 mg mg qdqd50 50 mg mg qdqd25 25 mg bidmg bidStienen and Meyer-Sabellek (1992)Stienen and M
6、eyer-Sabellek (1992)( (n=3412) n=3412) 0 010102020303040405050606070708080卡维地洛卡维地洛 vsvs阿替洛尔阿替洛尔卡维地洛卡维地洛 vsvs卡托普利卡托普利卡维地洛卡维地洛 vsvs硝苯地平硝苯地平卡维地洛卡维地洛 vsvs HCTZHCTZ降压反应率降压反应率: :卡维地洛和其他药剂比较卡维地洛和其他药剂比较* *反应反应 = = 舒张压舒张压 90 90 mmHgmmHg% % 反应反应* *Moser (1998)Moser (1998)卡维地洛和美托洛尔对高血压患者局部 血液动力学的慢性作用比较 16 1351
7、4 36014 42121 381p p0.0010.001p p0.0010.001卡维地洛卡维地洛l (n=12)l (n=12)35 00035 00030 00030 00025 00025 00020 00020 00015 00015 00010 00010 0005 0005 0000 0基值基值4 4 周周股动脉阻力股动脉阻力 ( (dyndyn.s.cm.s.cm-5-5) () (均数均数 标准差标准差) )Weber (1996)Weber (1996)美托洛尔美托洛尔 (n=12) (n=12)卡维地洛和美托洛尔对高血压患者 心输出量急性和慢性作用比较用药前用药前用药用
8、药2 2 小时小时后用药用药2424小时后小时后用药用药 4 4周周, , 最后一次剂量最后一次剂量2 2 h h后后心输出量心输出量 ( ( 升升/ /分钟分钟) )* *p p0.05 0.05 vsvs placebo; * placebo; *p p0.01; * 0.01; * p p0.0050.005卡卡 维地洛维地洛 (2550 mg/ (2550 mg/天天) () (n=12)n=12) 美托洛尔美托洛尔 (100200 mg/ (100200 mg/天天) () (n=12)n=12)8 87 76 65 54 4* * *6.296.6 16.2 74.8 96.2 1
9、5.4 76.3 04.9 3Weber (1996)Weber (1996)抗肾上腺素能药物治疗高血压: 在特殊人群的应用 缺血性心脏病 糖尿病 高脂血症 肾功能衰竭肾上腺素阻滞和左心室重构: 卡 维地洛的作用卡维地洛卡维地洛左室舒张末期左室舒张末期大小改变大小改变 ( (cm)cm)左室收缩末期左室收缩末期大小改变大小改变 ( (cm)cm)-0.25-0.25-0.15-0.15-0.05-0.050.050.050.150.150.250.250 06 6 月月12 12 月月-0.4-0.4-0.2-0.20 00.20.20.40.40 06 6 月月12 12 月月p p=0.0
10、6=0.06p p=0.001=0.001安慰剂安慰剂 卡维地洛卡维地洛l l安慰剂安慰剂卡维地洛卡维地洛Australia/New Zealand Heart Failure Research Collaborative Group (1997)Australia/New Zealand Heart Failure Research Collaborative Group (1997)安慰剂安慰剂7 7 天天3 3 月月7 7 天天3 3 月月110110120120130130140140150150707080809090100100EDV (ml)EDV (ml)ESV (ml)ESV
11、 (ml)Basu et al (1997)Basu et al (1997)*安慰剂安慰剂 ( (n=25)n=25)卡维地洛卡维地洛l (n=24)l (n=24)CHAPS: 卡维地洛对射血分数 45%的患者心脏重构作用* *p p0.02; 0.02; *p p0.01; 0.01; p0.03p0.03抗肾上腺素能药物治疗高血压: 在特殊人群的应用 缺血性心脏病 糖尿病 高脂血症 肾功能衰竭胰岛素敏感性的相对变化: 卡地维洛与美托洛尔作用比较2525卡维地洛卡维地洛美托洛尔美托洛尔GIRGIR MCR MCR ISI ISI相对变化相对变化 (%) (%)GIR = GIR = 葡萄
12、糖摄入率葡萄糖摄入率; ; MCR = MCR = 代谢清除率代谢清除率; ; ISI = ISI = 胰岛素敏感指数胰岛素敏感指数* * * *2020151510105 50 0-5-5-10-10-15-15-20-20-25-25* *p p0.05 0.05 vs vs 基值基值Jacob (1996)Jacob (1996)糖尿病性高血压患者的 血糖和血红蛋白A1C: 阿替洛尔与卡维地洛作用比较-0.4-0.4-0.3-0.3-0.2-0.2-0.1-0.10 00.10.10.20.20.30.30.40.4 卡卡维地洛维地洛 ( (n=23)n=23)阿阿替洛尔替洛尔 ( (n
13、=22)n=22)治疗治疗 24 24 周周的患者的患者* *p p=0.01=0.01 vs vs BL; BL; p p0.0050.005 vs vs BL; BL; p p0.0010.001 vs vs BL; BL; p p0.001 0.001 卡卡维地洛维地洛 与与 阿阿替洛尔替洛尔0.50.30.10.25* * 葡萄糖葡萄糖水平水平 血红蛋白血红蛋白A A1C1C （ ) )( (mmolmmol/l)/l)GiuglianoGiugliano (1997) (1997) 缺血性心脏病 糖尿病 高脂血症 肾功能衰竭抗肾上腺素能药物治疗高血压: 在特殊人群的应用卡维地洛对血脂
14、异常患者的脂质代谢影响HaufHauf- -ZachariouZachariou (1993) (1993)10108 86 64 42 20 0( (mmolmmol/l)/l)基值基值6 6 个月个月0.931.037.46.35.04.02.92.5低密度脂蛋白低密度脂蛋白- -胆固醇胆固醇l l总胆固醇总胆固醇低密度脂蛋白低密度脂蛋白- -胆固醇胆固醇l l甘油三脂甘油三脂n=110n=110 中位数中位数 四分位数四分位数卡维地洛: 对高血压患者血脂的作用 1.01.00.80.80.60.6 0.40.40.20.20.00.0 -0.2-0.2-1.0-1.0-0.8-0.8-0.6-0.6-0.4-0.46 6个月后均值改变个月后均值改变 ( (mmol/l) mmol/l) 总胆固醇总胆固醇高密度脂蛋白高密度脂蛋白低密度脂蛋白低密度脂蛋白 甘油三脂甘油三脂卡维地洛卡维地洛 2550 2550 mg qd (n=110)mg qd (n=110)卡托普利卡托普利 25 2550 50 mg qd (n=110)mg qd (n=110)Hauf-Zachariou et al (1993)Hauf-Zachariou et al (1993) 缺血性心脏病 糖尿病
