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1、妊娠期合理用妊娠期合理用 药药 妊娠期疾病需用药物治疗或预防，药物具有二 重性。 60年代“反应停”造成数以千计 “海豹儿” 的降生，震惊世界。 “反应停”事件唤起人们对药物致畸作用的高 度重视，也改变了“胎盘屏障”是胎儿的天然 保护神的设想。 人们对孕妇用药产生恐惧。 妊娠期应如何合理用药并保证母婴安全至关重 要。概述酞胺哌啶酮酞胺哌啶酮 Thalidomide Thalidomide 沙利度胺沙利度胺 反反 应停应停 妊娠期药代动力学特点妊娠期药代动力学特点药物在孕 妇体内的吸收吸收分布分布代谢代谢排泄排泄均有不同程 度的改变。妊娠期药物的吸收妊娠期药物的吸收 药物口服时，生物利用度药物口
2、服时，生物利用度 与其吸收相关。与其吸收相关。 妊娠期胃酸分泌减少，胃妊娠期胃酸分泌减少，胃 排空时间延长、胃肠道平排空时间延长、胃肠道平 滑肌张力减退，肠蠕动减滑肌张力减退，肠蠕动减 弱，口服药物弱，口服药物的的吸收延缓吸收延缓 ，峰值后推、偏低。，峰值后推、偏低。 早孕时呕吐频繁的孕妇，早孕时呕吐频繁的孕妇， 口服药物的效果更受影响口服药物的效果更受影响 。妊娠期孕妇血容量约增加妊娠期孕妇血容量约增加3535 5050，血浆增加多于红细胞，血，血浆增加多于红细胞，血 液稀释，心排出量增加，体液总量液稀释，心排出量增加，体液总量 平均增加平均增加8000ml8000ml，故妊娠期药物分，故妊
3、娠期药物分 布容积明显增加。布容积明显增加。妊娠期药物的分布妊娠期药物的分布药物与蛋白结药物与蛋白结 合合 妊娠期白蛋白减少，使药物分妊娠期白蛋白减少，使药物分 布容积增大；布容积增大； 很多蛋白结合部位被内分泌激很多蛋白结合部位被内分泌激 素等物质所占据，游离型药物素等物质所占据，游离型药物 比例增加，使孕妇用药效力增比例增加，使孕妇用药效力增 高。高。体外试验非结合型增加的常用体外试验非结合型增加的常用 药药地西泮，苯妥英钠，苯巴比妥， 利多卡因，哌替啶，地塞米松，普 萘洛尔，水杨酸，磺胺异嗯唑等。妊娠期药物的代谢妊娠期药物的代谢妊娠期肝微粒体酶活性有较大的变化妊娠期肝微粒体酶活性有较大的
4、变化 。妊娠期高雌激素水平的影响，使胆汁妊娠期高雌激素水平的影响，使胆汁 郁积，药物从肝清除速度减慢；郁积，药物从肝清除速度减慢；妊娠期苯妥英钠等药物羟化过程加快妊娠期苯妥英钠等药物羟化过程加快 ，可能与妊娠期间胎盘分泌的孕酮的，可能与妊娠期间胎盘分泌的孕酮的 影响有关。影响有关。妊娠期药物的排泄妊娠期药物的排泄 孕妇心搏出量和肾血流量孕妇心搏出量和肾血流量 的增加，肾小球滤过率增的增加，肾小球滤过率增 加约加约5050，主要从尿中排，主要从尿中排 出的药物，从肾排出的过出的药物，从肾排出的过 程加快。程加快。 晚期和妊高症患者肾血流晚期和妊高症患者肾血流 量减少，肾功能受影响，量减少，肾功能
5、受影响， 使由肾排出的药物作用延使由肾排出的药物作用延 缓，药物排泄减慢减少，缓，药物排泄减慢减少， 反使药物容易在体内蓄积反使药物容易在体内蓄积 ，应加以重视。，应加以重视。药物在胎盘的转药物在胎盘的转 运运在妊娠的整个过程在妊娠的整个过程 中，母体中，母体- -胎盘胎盘- -胎儿胎儿 形成一个生物学和药形成一个生物学和药 代动力学的单位，三代动力学的单位，三 者中胎盘这一胎儿的者中胎盘这一胎儿的 特殊器官起着重要的特殊器官起着重要的 传送作用。传送作用。 药物在胎盘的转运部药物在胎盘的转运部 位位 胎盘有代谢和内分泌功能，具有生物模胎盘有代谢和内分泌功能，具有生物模 特性，相当多的药物可通
6、过胎盘屏障进特性，相当多的药物可通过胎盘屏障进 入胎儿体内。入胎儿体内。 药物在胎盘的转运部位是血管合体膜药物在胎盘的转运部位是血管合体膜 ( (vasculo-syncyticalvasculo-syncytical membranemembrane，VSM)VSM)， 膜的厚度与药物的转运呈负相关，与绒膜的厚度与药物的转运呈负相关，与绒 毛膜表面积呈正相关。毛膜表面积呈正相关。 妊娠晚期时妊娠晚期时VSMVSM厚度仅为早期妊娠的厚度仅为早期妊娠的1010 左右。左右。胎盘转运药物的方胎盘转运药物的方 式式1 1简单扩散作用简单扩散作用 葡萄糖。葡萄糖。 2 2主动转运主动转运 需消耗能量，
7、氨基酸、水溶性维需消耗能量，氨基酸、水溶性维 生素及钙、铁等在胎儿血中浓度均高于母血。生素及钙、铁等在胎儿血中浓度均高于母血。 3 3胞饮作用胞饮作用 蛋白质类、病毒及抗体等经此种蛋白质类、病毒及抗体等经此种 方式转运方式转运胎儿药物治疗胎儿药物治疗 学学qq 为治疗孕妇宫内的胎儿而用药的新课题为治疗孕妇宫内的胎儿而用药的新课题 胎儿治疗学。胎儿治疗学。 qq 如给孕妇间断吸如给孕妇间断吸O2O2并用药治疗胎儿心律并用药治疗胎儿心律 失常，用肾上腺皮质类固醇，促胎肺成失常，用肾上腺皮质类固醇，促胎肺成 熟，防治肺玻璃样变等。熟，防治肺玻璃样变等。妊娠期合理用药问题妊娠期合理用药问题 vv 妊娠
8、早期用药妊娠早期用药 vv 中期和晚期妊娠用药问题中期和晚期妊娠用药问题 vv 妊娠期用药原则妊娠期用药原则 妊娠早期用妊娠早期用 药药 着床前期虽对药物高度敏感，但如受到 药物损害严重，可造成极早期的流产， 不必过分忧虑。 在受孕后的312周左右，是胚胎、胎儿 各器官处于高度分化、迅速发育阶段， 此期用药可能导致某些系统和器官畸形 。 妊娠12周内是药物致畸最敏感的时期。 故此期用药应特别慎重。用药与致畸的关系用药与致畸的关系 vv畸形主要发生在器官形成期畸形主要发生在器官形成期 妊娠妊娠4 4个月以个月以 后，胎儿绝大多数器官已形成，药物致畸的敏后，胎儿绝大多数器官已形成，药物致畸的敏 感
9、性降低；感性降低；vv对尚未分化完全的器官对尚未分化完全的器官( (如生殖系统如生殖系统) )仍有可能仍有可能 受损；受损；vv神经系统在整个妊娠期间持续分化、发育，故神经系统在整个妊娠期间持续分化、发育，故 药物的影响一直存在。药物的影响一直存在。vv有些药物对胎儿的致畸作用，不表现在新生儿有些药物对胎儿的致畸作用，不表现在新生儿 期，而是在若干年后才显示出来。如孕妇服用期，而是在若干年后才显示出来。如孕妇服用 乙烯雌酚致青春期少女阴道腺癌。乙烯雌酚致青春期少女阴道腺癌。药物致畸性的评定药物致畸性的评定 经临床实践证明有致畸作用的药物经临床实践证明有致畸作用的药物 ：乙醇；乙醇；抗肿瘤药物抗
10、肿瘤药物 如白消安、苯丁酸氮芥、氮芥、环如白消安、苯丁酸氮芥、氮芥、环 磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、硫嘌呤、溶癌灵磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、硫嘌呤、溶癌灵 等。等。抗生素抗生素 青霉胺、四环素、氯霉素等。青霉胺、四环素、氯霉素等。 性甾体激素性甾体激素 如乙烯雌酚、氯米芬等。如乙烯雌酚、氯米芬等。 戊酸钠、三甲双酮、苯妥英钠、沙立度胺戊酸钠、三甲双酮、苯妥英钠、沙立度胺( (反应反应 停停) )及香豆素类，及香豆素类，( (如华法林如华法林) )。药物对胎儿危害的分类标药物对胎儿危害的分类标 准准美国美国FDAFDA于于19791979年，根据动年，根据动 物实验和临床实践经验及对胎物实验和
11、临床实践经验及对胎 儿的不良影响，将药物分为儿的不良影响，将药物分为A A、 B B、C C、D D、X X五类。五类。n nA A类：动物实验和临床观察未见对胎儿有类：动物实验和临床观察未见对胎儿有 损害，是最安全的一类，如青霉素钠。损害，是最安全的一类，如青霉素钠。n nB B类：动物实验显示对胎仔有危害，但临类：动物实验显示对胎仔有危害，但临 床研究未能证实或无临床验证资料。多种床研究未能证实或无临床验证资料。多种 临床常用药属此类，如红霉素、磺胺类、临床常用药属此类，如红霉素、磺胺类、 地高辛、氯苯那敏等。地高辛、氯苯那敏等。药物对胎儿危害的分类标准药物对胎儿危害的分类标准药物对胎儿危
12、害的分类标准药物对胎儿危害的分类标准n nC C类：仅在动物实验证实对胎仔有致畸或杀胚类：仅在动物实验证实对胎仔有致畸或杀胚 胎的作用，但在人类缺乏研究资料证实。如硫胎的作用，但在人类缺乏研究资料证实。如硫 酸庆大霉素、氯霉素、盐酸异丙嗪等。酸庆大霉素、氯霉素、盐酸异丙嗪等。 n nD D类：临床有资料表明对胎儿有危害，但治疗类：临床有资料表明对胎儿有危害，但治疗 孕妇疾病的疗效肯定，又无代替药物，权衡利孕妇疾病的疗效肯定，又无代替药物，权衡利 弊后再应用，如抗惊厥药苯妥英钠，链霉素等弊后再应用，如抗惊厥药苯妥英钠，链霉素等 。n nX X类：证实对胎儿有危害，妊娠期禁用的药物类：证实对胎儿有
13、危害，妊娠期禁用的药物 。妊娠期用药原则妊娠期用药原则n n单药有效的避免联合用药单药有效的避免联合用药n n有疗效肯定的老药避免用尚难确定对有疗效肯定的老药避免用尚难确定对 胎儿有无不良影响的新药；胎儿有无不良影响的新药；n n小剂量有效的避免用大剂量。小剂量有效的避免用大剂量。n n早孕期间避免使用早孕期间避免使用C C类、类、D D类药物。类药物。n n若病情急需，要使用肯定对胎儿有危若病情急需，要使用肯定对胎儿有危 害的药物，则应终止妊娠。害的药物，则应终止妊娠。妊娠期常用药物妊娠期常用药物 n n抗感染药物抗感染药物n n强心和抗心律失常药强心和抗心律失常药 n n抗高血压药抗高血压
14、药 n n抗惊厥药抗惊厥药 n n平喘药平喘药 n n降血糖药降血糖药 n n止吐药止吐药 n n肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素 n n性激素类药性激素类药 抗感染药抗感染药 物物n n抗生素抗生素n n抗真菌药抗真菌药 n n抗寄生虫病药抗寄生虫病药 n n抗病毒药抗病毒药 排名 产品名 适应症 销售商 销售额（亿美元） 1 立普妥 高胆固醇症 辉瑞 1292 波利维 心血管疾病 百时美施贵宝/ 59赛诺菲-安万特3 耐信 胃溃疡 阿斯利康 574 舒利迭 哮喘 葛兰素史克 565 舒降之 高胆固醇症 默克 536 络洛喜 高血压 辉瑞 507 再普乐 精神分裂症 礼来 478 维思通 精神分
15、裂症 强生 409 PREVACID 胃溃疡 雅倍/武田 4010 怡诺思 抑郁症 惠氏 38 20052005年全球十大畅销药排序年全球十大畅销药排序 近几年抗感染药物销售量的排名变化近几年抗感染药物销售量的排名变化 抗生抗生 素素n n大部分的抗生素属于大部分的抗生素属于A A类或类或B B类类 ，对胚胎、胎儿的危害小，可安，对胚胎、胎儿的危害小，可安 全应用全应用。n n链霉素、庆大霉素和卡那霉素对听神经有链霉素、庆大霉素和卡那霉素对听神经有 损害；损害；n n氯霉素可导致氯霉素可导致“ “灰婴综合征灰婴综合征” ”；n n四环素可致乳牙色素沉着和骨骼发育迟缓四环素可致乳牙色素沉着和骨骼发育迟缓 ；n n呋喃妥因可能导致溶血；呋喃妥因可能导致溶血；n n磺胺类药物致核黄疸。磺胺类药物致核黄疸。n n这些药物妊娠期不宜应用这些药物妊娠期不宜应用。以下抗生素须引起足够重视以下抗生素须引起足够重视典
