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1、临床药动学研究蒋学华 四川大学华西药学院提 要v什么是临床药动学？ v临床药动学有哪些研究内容？ v临床药动学研究与药物临床应用有何关系 ？ v新药临床药动学研究有哪些基本要求？ v新药临床药动学研究记录与保存文件有哪 些要求？内 容v 1 药动学与临床药动学的概念 v 2 临床药动学研究的基本内容 v 3 新药临床药动学研究的基本内容 v 4 临床药动学研究的意义 v 5 新药临床药动学研究的试验设计 v 6 生物样品中的药物浓度检测 v 7 新药临床药动学研究的数据处理 v 8 新药临床药动学研究的记录、文件及实验室资格 认定1 药动学与临床药动学的概念v 药动学(pharmacokine
2、tics) ： 应用动力学原理与数学处理方法，定量描述药物在 体内动态变化规律的学科。 v 临床药动学 (Clinical Pharmacokinetics)： 研究药物在人体内的动力学规律并应用于合理设计 个体给药方案的综合性应用技术学科。 临床药动学应用血药浓度数据、药动学原则和药效 学指标使临床药物治疗方案合理化。 2 临床药动学研究的基本内容v新药临床药动学研究； v药物制剂生物等效性评价； v药物浓度与药物效应关系研究； v疾病对药动学过程的影响研究； v合并用药对药物体内过程的影响研究； v给药途径对药物体内过程的影响研究； v治疗药物监测（TDM）； v2 临床药动学研究的基本内
3、容v注册分类1和2的新药，需进行期临床试验； v注册分类3和4的新药，应当进行人体药代动力 学研究； v注册分类5中速释、缓释、控释制剂要求进行 单次和多次给药人体药代动力学研究；2 临床药动学研究的基本内容v 注： 注册分类1：未在国内外上市销售的药品：（1）通过合成或者半合成的 方法制得的原料药及其制剂；（2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新 的有效单体及其制剂；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光 学异构体及其制剂；（4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药 物；（5）新的复方制剂； 注册分类2：改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂 。 注册分类3：已在国外上市销售
4、但尚未在国内上市销售的药品：（1）已 在国外上市销售的原料药及其制剂；（2）已在国外上市销售的复方制剂 ； （3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂 。 注册分类4：改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素）， 但不改变其药理作用的原料药及其制剂。 注册分类5：改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂 。 3 新药临床药动学研究的内容v在新药期临床试验中，进行健康受试者的药 物动力学研究，包括: 单次给药的药物动力学研究; 多次给药的药物动力学研究; 如为口服制剂，应进行食物对药物动力学的影 响研究，以观察口服药物在饮食前、饮食后给药 的药物动力学特征变化，特别是食物对药
5、物吸收 过程的影响。3 新药临床药动学研究的内容v 在新药期或期临床试验时，研究新药在相应病人 体内的药物动力学，主要内容有： 单次给药和多次给药的药物动力学研究，以了解病理 状态对新药体内过程的影响； 新药为前体药物或在人体内主要以代谢方式进行消除 ，则需进行新药的代谢途径、代谢物结构及其药物动力 学的研究；3 新药临床药动学研究的内容v 新药期或期临床试验时，还应根据新药药理学特 点、临床用药需要及试验条件的可行性，选择性地进行 如下内容的研究： 新药与其它药物在体内过程的相互作用研究； 新药特殊药物动力学研究（包括肝、肾功能受损，年 龄等因素对药物动力学规律的影响）； 群体或不同种族药物
6、动力学的研究； 特殊人群的药物动力学研究； 人体内血药浓度和临床药理效应相关性的研究4 临床药动学研究的意义v4.1 血药浓度与药物效应 v4.2 与血药浓度密切相关的药动学参数 v4.3 给药方案设计的药动学基础4.1 血药浓度与药物效应治疗浓度范围(Therapeutic range)是指有利的 临床反应概率相对的高，而不利的临床反应概率 相对的低的血药浓度区间。有效血药浓度范围：最低有效浓度（Minimum effect concentration,“MEC”）与最低毒性反应浓度（ Minimum toxic concentration,“MTC”）之间的血药浓 度范围。 4.1 血药浓
7、度与药物效应4.2 与血药浓度密切相关的药动学参数v4.2.1 吸收速度常数“Ka ” 吸收速度常数是单位时间被吸收进入体内药物量 占给药部位剩留药量的分数。 v4.2.2 消除速度常数“K” 消除速度常数是单位时间机体消除体内剩留药量 的分数。 v4.2.3 生物利用度“F” 生物利用度是指制剂中药物被吸收进入体循环的 速度与程度。4.3 与血药浓度密切相关的药动学参数v4.2.4 表观分布容积“V” 药物的表观分布容积是指体内药物量按此时体内 血药浓度溶解所需体液的理论体积。 v4.2.5 蛋白结合率“P” 血液中药物-蛋白结合物占血液中药物总量的百 分率。 v4.2.6 清除率“CL”
8、单位时间机体清除含药血浆的体积。4.3 给药方案设计的药动学基础v4.3.1 根据平均稳态血药浓度 计算给药 剂量X0X0 CssKVF CssClF4.3 给药方案设计的药动学基础v4.3.2 根据稳态时最大血药浓度 与最小血药浓度 设计给药方案静脉注射给药：安全有效剂量 X0（ ）V 安全剂量 X0 V（1- e-k） 有效剂量 X0 V（1- e-k）e-k 4.3 给药方案设计的药动学基础v4.3.2根据稳态时最大血药浓度 与最小 血药浓度 设计给药方案 v （2.303/K）lg（ ）-（2.303/K）lg（1-X0V ）（2.303/K）lg（1X0V ） 4.3 给药方案设计的
9、药动学基础v4.3.2根据稳态时最大血药浓度 与最小 血药浓度 设计给药方案 血管外给药：X0 V（1-e-k）Fe-ktmX0 V(KaK)(1-e-k)FKae-ktm(2.303/K)lg( )4.3 给药方案设计的药动学基础v4.3.3根据稳态时血药浓度 设计静脉滴 注给药方案v = K0 / KV5 新药临床药动学研究的试验设计v常规的药动学研究试验设计：p7072 5.1 GCP要求 5.2 受试药物的要求 5.3 受试者的选择 5.4 给药剂量确定与给药方法 5.5 药时曲线的数据测定5.1 GCP要求v临床药物动力学试验是新药的临床试验 内容，受试对象是人。因此，全过程必须 贯
10、彻GCP的精神与赫尔辛基宣言精神，课 题研究方案必须经负责该课题单位的伦理 委员会批准，并严格执行，试验的方案设 计与试验过程中，均应注意对受试者的保 护。5.2 受试药物的要求v 药品注册管理办法第三十二条 临床研究用药物，应当 在符合药品生产质量管理规范条件的车间制备。制 备过程应当严格执行药品生产质量管理规范的要求 。 v 药品注册管理办法第三十三条 申请人可以按照国家 药品监督管理局审定的药品标准自行检验临床研究用药 物，也可以委托中国药品生物制品检定所或者国家药品 监督管理局指定的药品检验所进行检验，检验合格后方 可用于临床研究。 v 申请人对临床研究用药物的质量负有全部责任。 v
11、最好是进行期临床耐受性试验的同批药品。 5.3 受试者的选择 期临床v选择经病史调查和体检证明的正常健康 者作受试者进行试验； v当药物毒性过大，有可能对受试者身心 造成损伤时，选择健康受试者是不适宜的 ，应该选用患有相应疾病的病人作受试者 ，并在、期临床试验时完成。如：细 胞毒类抗肿瘤药物、抗心律失常药物、具 有较大依耐性的镇痛药等。5.3 受试者的选择 期临床v受试者性别应该是男女兼有。 v年龄以18 45岁为宜。 v体重在标准体重（110%）以内标准体 重（kg）：（身高cm - 80 ）0.7或身高（ cm）-1700.662或体重指数BMI在20 24范围内BMI：体重（kg）身高（
12、M） 2。v不吸烟、不嗜酒。5.3 受试者的选择 期临床v不宜作为受试者的对象包括： 体检不正常者； 病史调查中证明有药物过敏史或变态反应，有 心、肝、肾、消化道疾病史及与试验药物作用有 关的病史者； 儿童、妊娠妇女及经期妇女； ADIS(HIV)病毒感染者和药物滥用者； 三个月内的献血者及试验采血者； 试验前两周使用过药物者。53 受试者的要求、期临床v进行肝脏或肾脏功能不全对药物体内过 程的影响研究的受试者为肝、肾功能受损 的病人。 v进行老年生理特点对药物体内过程的影 响研究的受试者为6065岁老年人。5.4 给药剂量确定与给药方法v给药剂量： 根据期临床耐受性试验结果和期临床 试验拟采
13、用的治疗剂量确定试验的给药剂 量，通常要求2 3个剂量组。当分析技术 有困难，可稍高于治疗剂量，但必须低于 人的最大耐受剂量。 v给药方法： p715.5 药时曲线的数据测定v取血时间应注意各时相的时间点分布。血管内 给药应该有分布相和消除相数据；血管外给药应 该有吸收相、分布相、平衡相和消除相数据。一 般在服药前采空白血样，血药浓度-时间曲线峰前 部至少取4个点，峰后部取6或6个以上的点，一 般共为1113个采样点。实验期应大于被测定药 物t1/2的3 倍以上或检测至1/10Cmax以后的血药浓 度。 v为使采样点尽量合理，通常需要进行预试验， 可根据预试验结果调整设计方案。 5 新药临床药
14、动学研究的试验设计v常规的药物动力学研究试验设计： 给药剂量！ 试验取样时间点确定！v特殊目的的临床药物动力学研究： 受试者分组与试验取样时间点确定！ 适宜的对照设置6 生物样品中的药物浓度检测v药动学研究中常用的生物样品： 血液、血清、血浆、尿液、唾液及各种组织匀浆 v生物样品中药物检测的特点: 浓度低；干扰多且不确定；样品量少且不能重复 获得 v生物样品中药物检测方法的基本要求: 良好的选择性；足够高的灵敏度；较宽的线性范 围；足够的准确度与精密度6 生物样品中的药物浓度检测v 方法首选色谱法 v 评价 v 特异性（空白、对照品、对照品+空白、样品） v 标准曲线与线性范围（ 5个点、包含
15、全部样品浓度、r：0.99） v 精密度（RSD15%、LOQ附近20% ） v 准确度： v 方法回收率（85%115%、 LOQ附近80% 120% ） v 萃取回收率（50%）v 最低定量限（limit of quantitation , LOQ1/10 Cmax ) v 样品稳定性（冰冻、冻融） v 方法质量控制（SD20%）7 新药临床药动学研究的数据处理v7.1 数据的权重 v7.2 室模型及其选择 v7.3 动力学参数的获取与解释 v7.4 试验结果的统计分析7.1 数据的权重v由实验获得的血药浓度ci，均需用非线 性加权最小二乘法进行拟合，这是由试验 数据获得理论规律的最常用方法之一。此 过程要求数据的方差应属齐性。通常情况 下，实验数据的方差是非齐性的，在采用 最小二乘法运算前，需首先对数据进行权 重。7.2 室模型及其选择室模型：把药物
