《copd及支气管哮喘研究进展》由会员分享，可在线阅读，更多相关《copd及支气管哮喘研究进展（56页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、1慢性阻塞性肺病Chronic obstructive pulmonary disease (COPD)COPD是一全球性的疾病；极高的发病率和病死率；病程迁延，反复发作急性加重；最终演变成呼吸残疾；严重危害人们的健康，给社会生产和经济带 来巨大损失。近年来它是引起死亡的第5大病因；估计到2020年，它将上升到第3位；并将会成为全球第五位的疾病负担。一、概述COPD是全球性引为为关注的一种慢 性呼吸系统统疾病，是危害公众健康的主 要病种之一。COPD的命名是由美国胸科协协会 （American Thoracic Society）概括的 ，是指由于慢性支气管炎或肺气肿导肿导 致 气流阻塞为为特征
2、的一类类疾病。气流阻塞常常进进行性发发展，可能伴 随气道高反应应性，也可能存在部分可逆 性。并非所有的慢性支气管炎和肺气肿均为COPD ，只有当该两种疾病存在气流阻塞这个共同的病 理生理特征时，才可称为COPD。支气管哮喘气流阻塞具有很大的可逆性，目前 认为不属于COPD。某些慢性哮喘患者在疾病发展过程中，因气道 慢性非特异性炎症导致气道重建，也可发展为不 可逆性气流阻塞，或当慢性支气管炎与哮喘重叠 存在时，亦可视为COPD。COPD是一种小气道疾病。463215肺气肿COPD支气管哮喘慢性支气管炎内为气流阻塞COPDCOPD内涵示意图包括： 1）具有气流阻塞的慢性支气管炎； 2）具有气流阻塞
3、的肺气肿； 3）具有气流阻塞的慢支合并肺气肿；4）气流阻塞为不可逆的支气管哮喘：包括 支气管哮喘合并慢支；支气管哮喘合并肺气肿；支气管哮喘合并慢支和肺气肿。最主要的危险因素是吸烟，估计80-90%的COPD病人有吸烟史。其它危险因素包括：被动吸烟、有害粉尘污染、感染、1抗胰蛋白酶的缺乏、职业因素、性别、种族和社会经济状态等。 表、COPD严重程度分级级别 0：危险期 I：轻度 II：中度 III：重度特点 l 肺功能正常 l 慢性症状（咳嗽、咳痰） l FEV1/FVC短效）。缺点：耐受性；反跳性支气管收缩；心血管副作用大；增加支气管对组胺的敏感趋势 -药物治疗（GOLD）M受体阻滞剂：优点：
4、是唯一可以减低气道迷走神经张力的支气管舒张，支气管舒张作用最强；维持时间长；安全性高，对心血管影响小；长期使用无耐受性缺点：起效慢。-药物治疗（GOLD）茶 碱优点：有舒张支气管之外的作用与M受体阻滞剂在COPD中有协同作用。缺点：舒张支气管作用弱。有众所周知的毒性，治疗窗狭窄， 与多种药物共同使用时会改变其血药浓度 稳定期COPD中的支气管舒张剂应用支气管舒张剂在COPD症状治疗中起主要作用 ； 首选吸入疗法； 选择2受体激动剂、抗胆碱能药物、茶碱或合用取决于药物的供应和个人对治疗的反应（ 症状和副作用） 支气管舒张剂可以按需给药以预防或减轻症状 ； 长效支气管舒张剂使用更方便； 与单独增加
5、一种支气管舒张剂的剂量相比，联 合用药可提高疗效和降低副作用规律使用吸入性糖皮质激素仅用于：有症状且经肺功能测定证实对糖皮质激素治疗有反应的COPD患者；FEV150%预计值且病情反复发作需要使用抗生素和/或口服糖皮质激素者；-药物治疗（GOLD）应避免长期全身性的糖皮质激素治疗因为弊大于利-药物治疗（GOLD）1、糖皮质激素能否长期应用于 COPD 的治疗仍备受争议5组大的长期吸入糖皮质激素的实验显示： 延长COPD患者吸入激素的时间，并不能减 缓FEV1的下降速度，也不能减少2受体激动 剂的使用量，对生存也无明显益处。 2组研究显示吸入糖皮质激素6个月后FEV1有 轻度改善。 3组资料显示
6、长期吸入糖皮质激素后呼吸道 症状和健康状况有所好转，急性恶化的次数 减少。但大剂量吸入激素3年后，骨密度会 明显下降，皮肤副反应增多。362、联合用药备受关注长效支气管扩张剂（如噻溴托胺、沙美特罗、福莫特罗）吸入治疗已成为COPD的基本方法之一。联合吸入不同作用机制的药物可增加疗效和减少副作用，已有一系列治疗COPD的复合制剂得到了FDA批准。373、无创正压通气广泛应用无创正压通气对COPD急性加重并呼吸衰竭有良好的效果可减少对有创通气的需要辅助脱机的作用肯定对COPD稳定期患者部分有效38394、新的治疗用药层出不穷第二代磷酸二酯酶抑制剂及其它抗炎和抗氧化药物在临床上初步取得令人鼓舞的疗效
7、，长期效果有待进一步观察。针对COPD发病过程中可能涉及蛋白丢失的内源性细胞因子和平滑肌纤维蛋白代谢失衡（营养不良）的机理，产生了一系列新的药物，有望改善COPD患者的生存质量。4041药药物名称研究者靶标标或作用机制研究阶阶段Cilomilast（西洛司特）葛兰素史克PDE4抑制剂期临床Midesteine（米地司坦）Medea Research弹性蛋白酶抑制剂期临床Roflumilast（罗弗司特）NycomedPDE4抑制剂期临床Zileuton（齐留通）Critical TherapeuticsLTB4合成抑制剂期临床表1. COPD进进入后期临临床试验试验 的创创新药药物表1 .CO
8、PD进入后期临床试验的创新药物42三、存在问题对COPD的认识不足，导致COPD临床诊断率远低 于实际发生率 对慢性阻塞性肺疾病防治全球创议（GOLD） 和慢性阻塞性肺疾病诊治指南了解不多，导 致COPD诊疗不规范，得到规范治疗的病人少之又 少 对国内外相关研究进展不了解，导致新的治疗药 物、方法及技术未广泛应用于临床 忽视COPD缓解期的治疗，如长期家庭氧疗（ LTDOT）及无创通气治疗 COPD呼吸衰竭机械通气治疗不够普及，尤其是无 创有创无创序贯治疗的应用434445支气管哮喘支气管哮喘是世界范围内严重威胁公众健康的主要慢性疾病之一。粗略估计我国有16002000万哮喘病人，主要发病人群
9、是儿童及青壮年。2000年底曾开展一项名为“亚太地区哮喘的透视及现状”(Asthma Insight and Reality in Asia Pacific - AIRIAP)的多国哮喘病人调查，结果不容乐观。46研究进展近年哮喘发病率增加的原因“痉挛学说”向“炎症学说”的过渡气道重塑的机制吸入皮质激素是最有效安全的抗气道炎症药物 联合用药的发展趋势免疫疗法新药的发展 47近年哮喘发病率增加的原因过去人们认为哮喘的发病与环境污染、生活条 件低下、感染性疾病发生率增高密切相关近年来发现，随着经济水平的提高、环境污染 的改善、感染性疾病尤其结核、麻疹等传染性 疾病发生率的下降，哮喘的发病率非但没有
10、下 降，反而有逐年增加的趋势，从而提出了“卫 生学说”，即小儿接触感染源或呼吸道感染越少，其变态反应疾病发病率越高。48“痉挛学说”向“炎症学说”的过渡49气道平滑肌痉挛气道平滑肌痉挛 导致气道狭窄阻塞导致气道狭窄阻塞慢性炎症性疾病慢性炎症性疾病发病机制：GINA中关于哮喘的定义：“ “哮喘是气道的慢性哮喘是气道的慢性 炎症性疾病，其中许炎症性疾病，其中许 多细胞及细胞组分多细胞及细胞组分 起重要作用起重要作用” ”。 （20022002年）年）“ “哮喘是气道的慢性炎症，哮喘是气道的慢性炎症， 其中嗜酸性粒细胞、肥大其中嗜酸性粒细胞、肥大 细胞和细胞和T T淋巴细胞在哮喘淋巴细胞在哮喘 气道
11、炎症中发挥主要作用气道炎症中发挥主要作用 。” ”（19941994年）年）气道重塑的机制一个集合性术语，特指哮喘患者气道壁不同于正常气 道的结构改变，组织学特征包括气道壁增厚，上皮下 纤维化，平滑肌细胞（ASMCs）增生、肥大，杯状细胞和黏液腺增生、肥大，血管生成等强调气道上皮细胞在哮喘发病中的启动和主导作用。保护气道粘膜，恢复正常上皮细胞表型，可能在未来 哮喘治疗中占有重要地位。治疗哮喘的传统药物对气道重塑作用有限，近年应用 抗肿瘤坏死因子、CpG-ODN、抗IgE抗体和抗Th2细胞因子等免疫调节剂治疗气道重塑，支气管热整形术 是有创性治疗技术。50吸入皮质激素是最有效安全的 抗气道炎症药
12、物51痉挛学说炎症学说单纯强调 支气管扩张剂的使用抗气道炎症 为主的治疗19941994年年GINA:GINA:提出以吸入糖皮质激素为主的哮喘长期管理的阶梯式方案，提出以吸入糖皮质激素为主的哮喘长期管理的阶梯式方案， 根据哮喘的不同严重程度予以分级治疗，根据哮喘的不同严重程度予以分级治疗， 其主要精髓在于强调吸入疗法为哮喘的首选治疗方法，其主要精髓在于强调吸入疗法为哮喘的首选治疗方法， 哮喘病人必须长期规律使用吸入糖皮质激素以控制气道炎症哮喘病人必须长期规律使用吸入糖皮质激素以控制气道炎症 并辅以按需吸入速效并辅以按需吸入速效2-2-受体激动剂以缓解哮喘症状。受体激动剂以缓解哮喘症状。联合用药
13、的发展趋势52中重度患者吸入皮质激素控制不理想需调整方案时，中重度患者吸入皮质激素控制不理想需调整方案时， 可单独增加吸入皮质激素用量或联合用药，包括：可单独增加吸入皮质激素用量或联合用药，包括： 吸入皮质激素吸入皮质激素+口服长效口服长效2-2-受体激动剂受体激动剂 吸入皮质激素吸入皮质激素+吸入长效吸入长效2-2-受体激动剂受体激动剂 吸入皮质激素吸入皮质激素+口服长效缓释茶碱。口服长效缓释茶碱。1994年GINA1998年GINA中重度哮喘可联用吸入皮质激素中重度哮喘可联用吸入皮质激素+口服抗白三烯药物口服抗白三烯药物2002年GINA强调联合吸入皮质激素和长效强调联合吸入皮质激素和长效
14、2-2-受体激动剂受体激动剂为中重度哮喘患者首选的每天用药方案为中重度哮喘患者首选的每天用药方案“在末来15年内，联合吸入皮质激素和长效2-受体激动剂将成为哮喘治疗的主要手段。”著名的哮喘专家Peter Barnes53免疫疗法早年由于变应原提取物的纯度、注射剂量与脱敏疗程 不规范，各单位的疗效差异甚大，且偶有发生严重的 过敏反应者。因此，有些国家如英国和一些地区一度 禁止使用特异性免疫治疗方法治疗哮喘近年来随着变应原提纯标准化及治疗方法的改进，特 异性免疫治疗的安全性和疗效有了较大提高。 1998年联合国世界卫生组织正式肯定使用经标化变应 原对变应性疾病（包括哮喘）作脱敏治疗的效果。指 出特
15、异性免疫治疗是唯一可以影响变应性疾病自然进 程的病因治疗方法，并可防止变应性鼻炎发展为哮喘 ，同时还制定了变应原提纯的标化及治疗方案。 相信不久的将来，我国也将制定抗原标准化的方法及 与国际接轨的统一标准。 5455【基因疫苗定位介入】能全方位调调整，增强自身免疫功能，促进进肺 泡及器官黏膜酶的活力，自动动修复病变组织变组织 ，综综 合调调整机体防病抗病能力。新药的发展目前新药发展有两个途径： 在现有药物类别中发展更有效的药物 针对气道炎症及气道痉挛的发病机制发展的新一 代药物 目前较热门的有以下几类： 作用于参与气道炎症反应的细胞因子 细胞粘附分子阻滞剂 免疫抑制剂 钾通道开放剂 选择性磷酸二酯酶（PDE）同工酶抑制剂 神经源性炎症抑制剂 中草药 56
