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1、第三章 药物的杂质检查基本要求第二节 一般杂质的检查方法第三节 特殊杂质的检查方法第一节 概述练习与思考基本要求一、掌握一般杂质检查的原理、方法和计算。二、熟悉特殊杂质检查的方法和原理。三、了解热分析在药物分析中的应用。药典中检查项下包括：有效性： 药物生物利用度均一性 ：含量均匀度、溶出度、重量差异纯度检查： 药物中杂质的控制安全性： 异常毒性、热源、无菌第一节 概 述2. 杂质(Impurities) 指药物中存在的无治疗作用或影响药物的稳定性和疗效，甚至对机体健康有害的物质。3、药物纯度与试剂纯度药物的纯度和化学试剂的纯度在要求上不同：药物只有合格品与不合格品；一般化学试剂分为4个等级（
2、基准试剂、优级纯、分析纯 、 化学纯）一、药物纯度的概念与要求1.纯度（Purities）药物的纯净程度（二）杂质的来源与种类合成过程中，原料不纯或反应不完全，中间体、副产物在精制中未除尽制剂过程试剂、溶剂、还原剂残留异构体、多晶体使用的金属器皿、装置、工具引入的金属杂质生产 过程贮藏 过程1 杂质的来源在温度、湿度、日光、空气等外界条件影响下，或 因微生物的作用，引起药物发生水解、氧化、分解 、异构化、晶型转变、聚合、潮解和发霉等变化。l如：具有酯键、酰胺、环酰胺、卤代烃等药物易水解；具有Ar-OH , -SH , -NO2 , -CHO , C=C-C=C等结构的药物在空气中易氧化。工业用
3、NaCl (Br-、I-、SO42-、K+、Ca2+、Mg2+、Fe3+)BaCl2 , , 过滤（除SO42-）滤 液 Na2CO3 , ,过滤（除Ba2+ 、 Ca2+、Mg2+）滤 液稀HCl中和蒸发、重结晶药用NaCl需检查项目： Ba2+ 、SO42- 、Ca2+ 、Mg2+、酸碱度、澄清度、 K+、 I- 、 Br-、铁盐、砷盐、重金属)盐酸金霉素-晶型H2O -晶型麻醉乙醚日光、空气醛、过氧化物OH-,H2O 青霉噻唑酸分解青霉醛、青霉胺青霉素2 杂质的种类按毒性分类毒性杂质和信号杂质按来源分类按理化性质分类工艺杂质、降解杂质、反应物和试剂中混 入的杂质有机杂质、无机杂质、残留溶
4、剂一般杂质特殊杂质v一般杂质：在自然界中分布较广泛，在多种药物的生产和贮存过程中易引入的杂质，如酸、碱、水分、Cl-、SO42-、铁盐、重金属、砷盐、残渣等。v 特殊杂质：根据药物的性质和一定的生产方法与工艺条件可能引入的杂质，是某种药物所特有的。（三）杂质限量l定义 ：指药物中所含杂质的最大允许量杂质限量=杂质最大允许量 供试品量 100%单位通常以%或百万分之几（ppm , 106)表示。1、杂质限量杂质限量对于不同杂质各不相同。如As对人体毒性大，其限量规定较严，一般最大限量不超过百万分之十（10 ppm）；如Pb重金属，允许存在的最大限量一般不超过百万分之五十（50 ppm）。2 限量
5、计算杂 质 限 量 控 制限量检查对照法灵敏度法比较法定量测定杂质含量以待检杂质标准液一定量为对照，将供试品、对照分别置一支纳氏比色管或锥形瓶中，在相同条件处理后，比较反应结果。在供试液中直接加入试剂，在一定反应条件下观察有无反应出现。取一定量供试品测定特定待检杂质的参数与规定的限量比较。l计算： 杂质限量=杂质最大允许量供试品量100%=标准溶液浓度标准溶液体积供试品量100%即 ： L =C V S 100%L-杂质限量S-供试品量C、V-标准液浓度、体积计算时应注意：单位换算、供试液或标准液的稀释倍数。示例一 茶苯拉明中氯化物检查取本品0.30g 置200 ml量瓶中，加水50ml、氨试
6、液3ml和10% 硝酸铵溶液6ml，置水浴上加热5min，加硝酸银试液25ml，摇匀 ，再置水浴上加热15min，并时时振摇，放冷，加水稀释至刻度， 摇匀，放置15min，滤过，取续滤液25ml置纳氏比色管中，加稀 硝酸10ml，加水稀释至50ml，摇匀，在暗处放置5min，与标准氯 化钠溶液(10g Cl-/ml)1.5 ml制成的对照液比较，求氯化物的限量。示例三 肾上腺素上酮体的检查取本品0.2g,置100ml量瓶中，加盐酸溶液(9-2000)溶解并 稀释至刻度，摇匀，在310nm处测定吸光度不得超过0.05，酮 体的百分吸收系数为435，求酮体的限量V=100 mlC=A/E=0.05
7、/435=1.1510-4 g/100ml S=0.2 gl（1）国家生产实际情况：工艺条件、设备等。l（2）杂质对人体危害程度：As、Pb、CN-等。l（3）用药途径、周期、剂量：外用药 周期长 限量要求不是很严格内服药 剂量大 限量要求较严格注射用药 限量要求严格l（4）参考先进国家的药典3 杂质限量制订依据第二节 一般杂质检查（一）氯化物l1、原理： Cl + Ag+l2、检查法：HNO3AgCl（浑浊）供 试 品稀HNO310mlH2OAgNO31ml标 准 溶 液稀HNO310mlH2OAgNO31ml暗处放置5min (避免AgCl分解)3、反应条件（1）灵敏度（合适的浑浊度）：C
8、l 以5080mg/50ml （相当于 NaCl标准液58ml）为宜， AgCl的浊度梯度明显。（2）酸及酸度： HNO3 加入量：10ml稀HNO3 或1 ml浓HNO3 /50ml 加入作用：加速AgCl浑浊的生成，又可防止形成Ag2CO3、Ag2O 、Ag3PO4。（3）温度：l以3040 产生的浑浊最大，结果也稳定，但供试液与对照液相同条件下处理，仍可在室温进行。（4）避光：暗处放置5分钟后比较。从比色管上方向下观察。（1）供试液不澄明：l应过滤，其滤纸应用含HNO3 的蒸馏水洗净。HNO3 + 3Cl- +3H+Cl2 +2H2O +NOClCl2 +NO4、干扰及排除(2) 供试液
9、有色：l可利用本身颜色为背景或外加试剂调色。KMnO4 （ Cl- ）C2H5OHMn2+ （ Cl- ）枸橼酸铁铵 （ Cl- ）两等份供试对照AgNO3过滤标准液AgNO3HNO3浑浊内消色法外消色法NaHCO3 （ Cl- ）CO2+Cl-NaI (Cl-)HNO330%H2O2I2Cl-（无色）（3）药物干扰：无机卤素药物：CO32-药物：（二）硫酸盐l标准液：K2SO4 ( 0.1mg SO42-/ml )l灵敏度：标准K2SO4 1.0-5.0 ml l酸及酸度：HCl 稀HCl 2 ml/50 ml （pH=1)lHCl作用：加速BaSO4的生成，又可防止生成BaCO3、Ba3(
10、PO4)2等。SO42-+ Ba2+HClBaSO4(浑浊）原理：（三）铁盐 (硫氰酸盐法)Fe3+ 6SCN稀HClFe(SCN)63- （红色，比色 ）1、原理：2、检查法：ChP、USP显色，立即与同法制成的 对照溶液比较加水溶解25ml稀HCl 4ml过硫酸铵 50mg加水稀释35ml30%硫氰酸铵溶液3ml加水定容供试品（2）酸：稀HCll在中性或碱性液中， Fe3+可水解生成棕色的水合羟基铁离子或红棕色的Fe(OH)3沉淀，故反应应在酸性液中进行。l由于HNO3有强氧化性，可能使SCN被破坏，且HNO3中含有HNO2，能与SCN生成红色化合物（NOSCN），故不能选用HNO3。3、
11、反应条件：（1）供试品取样量：目视比色Fe3+以10-50mg/50ml为宜，相当于10 mg Fe3+ /ml的硫酸铁铵标准液15ml，色泽梯度明显。l HNO3: 必须加热煮沸除去NO，因HNO2可能与SCN生成红色化合物（NOSCN）。 （3）加入氧化剂： 使Fe2+ Fe3+ l 过硫酸铵：2Fe2+ （NH4)2S2O8HCl2Fe3+（NH4)2SO4SO42-+注意事项：铁盐与硫氰酸的反应是可逆反应，加入过量的硫 氰酸铵，不仅可以增加生成配位离子的稳定性，提高 反应灵敏度，还能消除Cl-，PO43-，SO42-，枸橼酸根 阴离子等与铁盐形成配合物而引起的干扰。若供试液管与对照液管
12、色调不一致，或所呈硫 氰酸铁的颜色较浅不便比较时，可分别转至分液漏 斗中，各加正丁醇或异戊醇提取，分取醇层比色。具环状结构的有机药物，需经700800炽灼破坏处理后再依法检查。（四）重金属l重金属：在规定条件下能与硫代乙酰胺或硫化钠显色的金属 ，如Ag、Hg、Pb、Cd、Bi、As、Zn、Co、Ni、Cu、Sb、 Sn等。其中以Pb最为普遍，故以Pb为代表。 第一法第四法重金属含量低的药物(25mg)第三法使用范围微孔滤膜法硫化钠法溶于碱性水溶液而难于溶于稀酸或 在稀酸中生成沉淀的药物方法硫代乙酰胺法溶于水、稀酸、乙醇的药物炽灼后的硫代乙 酰胺法含芳环、杂环以及难溶于水、稀酸 、乙醇的药物第二
13、法ChP1. 检查法：（1） 第一法： 原理： Pb2+ H2SpH=3.5PbS（黄色 棕黑色 ）H2S：原来采用 FeS + HClH2S从ChP(90版)开始采用硫代乙酰胺pH=3.5H2S+ CH3CONH2硫代乙酰胺优点：无恶臭，浓度易控制。H2O（2 2）第二法：）第二法：如：苯佐卡因，甲硝唑等供试品500600 完全灰化HNO3蒸干HCl金属氯化物水浴蒸除HCl残渣，调pH值缓缓炽灼炭化放冷H2SO4 0.5-1.0ml 加热H2SO4 除尽按第一法检查注意：做空白试验 （3 3）第三法）第三法：适合于溶于碱、不溶于稀酸的药物适合于溶于碱、不溶于稀酸的药物如：磺胺类，巴比妥类等药
14、物供试品供试品NaNa2 2S SOHOH- -显色显色（4 4）第四法）第四法：适于含适于含2525g g重金属杂质只有的及重金属杂质只有的及有色供试液CABFE滤器下部滤器上盖连接头辅助滤板D滤膜(直径10mm, 孔径 3.0m)垫圈(外径 10mm,内径6mm)（1）适合的酸碱度：硫代乙酰胺 ： pH3.5 醋酸-醋酸钠缓冲液硫化钠 ： 碱性(2) 适合的比色浓度：含Pb1020 g/35mlg/35ml，相当于标相当于标准铅液准铅液1-21-2mlml(3) (3) 比色方法：白色背景。比色方法：白色背景。2、条件：（1）供试品如有色，需经处理后方可检查。 A. 外消色法：在对照管中加
15、稀焦糖溶液或其他无干扰的有色溶液。B. 内消色法C. 改用第四法，微孔滤膜过滤法3 干扰及排除（2）若供试品中有微量Fe3+存在，会氧化硫化氢生成单质硫，干扰比色，加入抗坏血酸或盐酸羟胺（0.51.0g）还原Fe3+为Fe2+，可消除干扰。（3）若供试品为铁盐，Fe3+在盐酸中生成HFeCl 62- ，用乙醚提取除去，剩余微量铁在氨碱性溶液中，加KCN掩蔽，然后用第三法检查 （4）若药物本身能生成不溶性硫化物时，可加入掩蔽剂消除干扰。如ZnSO4中重金属的检查，要在碱性下加KCN掩蔽Zn2+后，依第三法检查（五）砷盐（Arsenic）1、古蔡氏法 （1）原理砷斑AsO43-SnCl2KIAsO
16、33-新生态H2AsO33-HgBr2AsH3As3+Pb(AC)2Zn + 2HCl（黄棕色）l H2：由 Zn + 浓HCl制备，与三价砷生成AsH3气体。l 酸性SnCl2作用： As5+ As3+ KI被氧化生成的I2转变为I-，并与Zn2+形成稳定的配位化合物，有利于砷化氢气体的不断生成。在锌粒表面形成ZnSn齐，使氢气均匀发生。抑制Sb的干扰。各试剂的作用：lKI作用： As5+ As3+ 。 被氧化生成的I2转变为I-，并与Zn2+形成稳定的配位化合物，有利于砷化氢气体的不断生成。 抑制Sb的干扰。l醋酸铅棉花作用：除去硫化物的干扰。H2S+Pb(AC) 22HAC+PbSHgS+H2SHgBr2+ 2HBr（2 2）装置：检砷器）装置：检砷器
