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1、软胶囊及其生产和质量控制(企业实践经验)石药集团-牛占旗1软胶囊及其生产和质量控制1、根据原料性质决定剂型 比较适合多晶型药物、高活性或毒性药物；最好 选择高渗透低溶解的药物，也可以是低渗透低溶 解（这种原料为中级适合型）；2、软胶囊的应用性质（1）肠道渗透性高，水溶性低；（2）内容物pH值在2.57.5，且不应含有醛基；（3）42条件下内容物可以在重力作用下流动；（4）不能是水包油乳剂。 2软胶囊及其生产和质量控制3、关键点控制胶软动力；内容物准备：加料顺序、温度、混合时间、转速；胶液准备：温度、混合时间、速度、气泡消除；4、过程控制 填充物：目测澄明度，检测微生物，测定含量； 明胶制备：明
2、胶水分、微生物检测； 压制：囊壳重量、填充物重量、封口厚度、检查外观 ；3软胶囊及其生产和质量控制5、其它 （1）应采用不同的明胶压制成软胶囊在不同 的湿度环境中与上市样品进行对比性研究，考 察囊壳能够耐受湿度不破裂情况； （2）不同明胶制成的囊壳脆度不一样，一些 明胶采用双氧水处理后外观性状较好，打会增 加制成囊壳的脆度。明胶中有一个12.5万的多 肽，与重力作用下的流动性质有关，能够保证 囊壳成型性；4软胶囊及其生产和质量控制（3）采用较先进的设备压制，保证了囊壳 厚度的均匀性。 （4）在工艺研究中，建立进行较详细的研 究，确定好能够保证产品质量的工艺参 数，对于生产，研发确定的参数范围越
3、 宽，大生产中产品质量的弹塑性就较大 。因此，应在研究中尽量设计恶劣条件 （或最坏条件），产生临界值，再挑选 合适范围。5集体答疑6集体答疑1、复方氨基酸制剂，因使用柱前衍生法进行处 理，会带入其它衍生物，因此目前很难测定有关 物质（也不要求），可以通过控制原料药的有关 物质含量。2、二氯甲烷属二类溶剂，目前无药用标准，需 在使用分析纯的基础上进行精制，参考有机溶剂 的药用要求制定订内控标准（公司的伊曲康唑分 散片也涉及此类问题）。今后在审评中，对于有 机溶剂的使用和限度问题时，审评中心只会考虑 其安全性，不会考虑成本及溶剂使用的多少。7集体答疑3、三类药的工艺验证问题，目前没有进行前动态核查
4、，但最终目的还是要确保制剂工艺能够满 足生产放大规模；4、在旋光度测定中旋光性不稳定可能是物质在溶 剂中出现消旋化或旋光转化现象，但旋光异构体 应选择异构体检查来检测光学纯度；8集体答疑5、阿奇霉素的生物效价法改成HPLC法的问题，因为目前中检所只有提供供效价法的标准品，但供 HPLC的对照品不久也会出台，其有关物质测定方 法已统一并公布在药监局网站，目前难于买到杂质 对照品，但可以购买已知杂质含量的杂质混合液， 通过相对保留时间来进行定位后测定。6、生物等效性问题，如果国内有胶囊，国外有片 剂进口，我们是仿胶囊的，专家还是建议我们要以 进口片剂作为参比制剂为好，最好是两个都用。9集体答疑7、双室袋制剂国家目前暂缓处理，涉及到政策导 向及产业化的问题。8、多糖类药物、核酸类药物以及蛋白多肽类药物 ，目前不要求测定有关物质，主要对平均分子量与 分子量分布进行质量研究和稳定性考察。9、也和老师交流了原料用料较少，需采用等量递 加法进行混合才能够满足含量均匀度要求的产品生 产问题，老师建议先采用小型混合机混合，验证混 合均匀后再用大混合机混合，不能用手工等量递加 过筛混合，这样不符合大生产要求，难于通过核查 要求（公司的复方氨酚片及将要生产的孟鲁司特钠 片涉及此问题）。10
