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1、南宁市第四人民医院 宋晓玲 一、概述:新型隐球菌性脑膜炎是因新型隐球菌感 染中枢神经系统引起脑膜和脑实质亚急性 或慢性深部真菌病,该病的发病率占真菌 性脑膜炎的首位。常好发于免疫低下的人 群,如:艾滋病.糖尿病.淋巴瘤.SLE.器官移 植等,但临床发现约有半数病人并无以上 基础疾病或免疫缺陷的情况,因此,发病 机制有待进一步研究和探讨。 近年来发病有明显上升趋势。国外文献 报到艾滋病合并本病者可达成35%以上。 及时治疗者痊愈率可达70%80%。隐脑死 亡率为25%30%,有艾滋病等基础疾病者 病死率50%以上。存活者的复发率为 20%30%,40%留有后遗症。二、病原学及流行病学 新型隐球菌
2、为圆形或卵圆形单芽酵母样 细菌,有一层粘多糖荚膜包裹,为主要毒 力因子,并因此而具有较强的致病力和耐 药力。该菌广泛存在于自然界,在干燥陈 旧的鸽粪、鸟粪、土壤、腐烂的水果、植 物、牛奶、动物(马牛羊狗等)、健康人 的皮肤和胃肠道等均可分离出本菌。鸽粪 被认为是人类感染新型隐球菌的主要传染 源。墨汁染色的隐球菌 本病的传播途径主要是吸入空气中的孢 子,引起肺部感染,可为一过性,或自愈 ,或亚临床感染,也可经皮肤、黏膜破损 处或腰穿、手术侵入。在肺、皮肤等入侵 处形成病灶,通过血液播散引起脑膜炎、 脑膜脑炎等。三、发病机制及病理: 新型隐球菌的荚膜多糖为其主要毒力因子,此 外还有磷脂酶、黑素、漆
3、酶等。毒力因子通过抑 制机体细胞吞噬作用、增加新型隐球菌膜通透性 、诱导免疫耐受、削弱免疫应答等方式使隐球菌 在体内能生长繁殖达到致病作用,新型隐球菌有 粘液样和光滑2种克隆株,粘液样克隆株荚膜较厚 ,能抵抗宿主的吞噬作用,在吞噬细胞内较容易 存活,而光滑株由于荚膜薄,较易透过血脑屏障。 在体内新型隐球菌慢性感染时,2种克隆株间能进 行可逆的基因表型转换。病理: 病变可侵犯中枢神经系统任何部位,大 脑、脑膜、中脑、小脑及延髓等;脑膜广 泛浊肿、增厚、充血及水肿,满布小灰白 色肉芽肿结节。蛛网膜下腔广泛渗出物聚 集,内含单核细胞、淋巴细胞及病原体等 。血管炎症可致脑组织缺血、缺氧和软化 。可有局
4、限性肉芽肿和囊肿病理改变。四、临床表现 可发生于任何年龄,青壮年多见,男多 于女,3:1;发病隐匿, 50%慢性起病, 40% 亚急性起病,10%急性起病,以头痛为主, 进行性加重;80%伴发热.恶心呕吐。95%颈 项强直,顽固性的颅内高压,脑神经损害 :视神经.听神经.面神经多见。根据临床表 现可分四型:1、脑膜炎型本型最常见,初为轻度间歇性头痛,继 之持久性头痛,逐渐加重伴恶心、呕吐。 可有发热。神经症状有谵妄、昏睡或昏迷 等。体征有颈强直、视乳头水肿,视物模 糊、复视、视力减退或失明。还可有动眼 神经、外展神经、面神经及听神经损害。2、脑膜脑炎型 本型除脑膜受损外,脑实质如大脑、小 脑、
5、桥脑及延髓也有明显损害。因受损部 位而出现相应表现,如偏瘫、失语或局限 性癫痫发作等。3、肉芽肿型 本型较少见,好发于大脑、小脑、脑干 和脊髓,其表现随肉芽肿部位及范围而异 。脑实质肉芽肿者表现与脑肿瘤相似,脑 脊液及肉芽肿切片可查见新型隐球菌。4、囊肿型本型可有头痛、头晕、耳鸣、听力下降 及偏瘫等表现。CT或MRI可显示颅内占位性 病变部位,开颅术可见蛛网膜增厚及蛛网 膜腔单个或多个囊肿。 五、实验室检查 1.脑脊液检查:70%以上脑脊液压力明显 增高(平均为350mmH2O以上),90% 细胞数轻至中度增高(20500,单核为主) 蛋白含量明显增高,蛋白、细胞数不成比 例;糖、氯化物早期正
6、常,中晚期降低, 糖下降更显著。脑脊液涂片墨汁染色发现 隐球菌可确诊。或真菌培养阳性 。2、免疫学检查本病早期或感染局限时,90%的病例血清或脑 脊液可检出该菌特异性抗体。血清或脑脊液乳胶 凝集试验检测该菌多糖抗原阳性率90%。因荚膜 抗原从脑脊液中清除缓慢,或死亡细胞仍可释放 抗原,即使脑脊液中分离不出该菌而抗原检测仍 可阳性。因此,抗原抗体检测的意义应结合临床 及病原学检查。3.神经影象学检查:CT.MRI.检查可见脑水 肿,脑积水和脑实质内隐球菌性脓肿,可 表现为多发小低密度病灶。4.胸片检查:肺中.下野为主的浸润性病变 ,可形成结节.隐球菌球.空洞或胸腔积液。六、诊断 有中枢神经系统感
7、染的症状,起病亚急性或 慢性,伴头痛、低热、恶心、呕吐和颈项强直, 视乳头水肿,脑脊液压力高,CSF常规和生化检 查提示感染性,伴视神经损害为主的其他脑神经 (外展N、面N、听N)病损表现,或患者有免疫 低下、长期使用免疫抑制剂、广谱抗生素、激素 等,最后确诊依靠CSF涂片墨汁染色检出新型隐 球菌,或培养出该菌,以及特异性抗原抗体检测 等。七、鉴别诊断 1、结核性脑膜炎:由于结脑和隐脑的临床 表现和病程以及脑脊液常规生化检查所见 相似,故临床上误诊率极高,有统计高达 68%100%。脑脊液结核菌培养,涂片墨 汁染色找到新型隐球菌可鉴别。隐脑与结脑相比有如下特点: 本病发病年龄较结脑偏大; 起病
8、及病情进展比结脑缓慢; 早期多无发热,视乳头水肿更常见; 正规抗结核治疗无效。 脑脊液蛋白、细胞数不成比例;糖下降更 显著。2、脑脓肿:多有化脓感染灶,如中耳炎、 乳突炎、脓胸等,发热、血白细胞增多, 有神经系统定位体征,脑膜刺激征,颅内 高压等,脑脊液白细胞增多,中性粒为主 ,CT可见大片状低密度病灶,可见液平面 。3、脑囊虫病:主要表现癫痫样发作,脑膜 刺激征,颅内高压,精神症状,头颅CT和 免疫学检查可鉴别。 其他可与:病毒性脑炎,化脓性脑膜炎, 颈椎病等鉴别 八、治疗 1、抗真菌治疗:二性霉素B,二性霉素B脂质体 ,5氟胞嘧啶,氟康唑,伊曲康唑等。 (1)、二性霉素B:作用机制为选择性
9、的与真菌 细胞膜的麦角固甾醇结合,破坏细胞膜的正常代 谢,抑制该菌生长。不易透过血脑屏障,主张静 脉和鞘内注药同时应用。用法用量:从小剂量1毫 克开始逐渐加至2530毫克/天,避光缓慢静滴, 总剂量达34克;鞘内0.050.1毫克,加地塞米 松2毫克,缓慢鞘内注射,总量达20毫克。疗程3 个月以上,停药标准为脑脊液涂片或培养连续四 次阴性。毒副作用:a、寒战、发热、恶心、呕吐; b、肝、肾、心肌损害;c、低钾血症;d、 静脉炎;e、鞘内注射引起下肢疼痛、麻木 、一过性瘫痪、尿潴留。 (2)、二性霉素B脂质体:较二性霉素B增 加了对真菌细胞膜的亲和力,提高抗真菌 的活性,由于器官分布浓度不同,降
10、低副 作用,但价格昂贵。3)、5氟胞嘧啶:作用机制为通过抑制 真菌细胞内嘧啶的生物合成而达到杀菌的 目的。单独使用易产生耐药,故多与二性 霉素B或氟康唑联合应用。本药吸收良好, 脑脊液浓度可达64-68。成人剂量510 克每日,三个月为一疗程,可有肝、肾功 能损害、听神经损害副作用。(4)、氟康唑:作用机制为选择性的抑制真菌的 麦角固甾醇合成酶,真菌细胞膜完整性难以维持 致使真菌不能生长繁殖。脑脊液中可达血清浓度 80,副作用少,偶有肝、肾损害。每日400毫 克静滴,连用6周以上,与5氟胞嘧啶或二性霉 素B联用。 (5)、伊曲康唑:作用机制同氟康唑,在脑膜和 脑组织中药物浓度高,故治疗隐脑疗效
11、较好。2、对症治疗:甘露醇、速尿、甘油果糖、 人血白蛋白等脱水治疗。3、外科治疗:顽固性颅内高压药物治疗效 果不佳可考虑侧脑室引流术。病例一:陈XX,男,33岁,农民。有养鸽 史。2004年11月21日因反复上腹胀痛2个月 入院,入院时诊断:1、慢性胆囊炎急性发 作;2、病毒性肝炎.乙型.慢性。住院半月 后出现头痛、低热、视朦,进行性加剧, 颈抵抗,腰穿2次,查脑脊液有炎症性改变 ,脑压高,第2次找到隐球菌而确诊,CT提 示脑室扩大,眼底示视神经乳头水肿。经 两性霉素B加5氟胞嘧啶治疗85天好转出 院。病例二:李XX,女,20岁,农民,2005年 9月30日因头痛2个月入院,伴恶心呕吐发 热2
12、1天,后期出现视物模糊。颈抵抗,伴 颈部疼痛,脑脊液压力大于400mmH2O,糖 、氯低,蛋白高,涂片找到隐球菌。经两 性霉素B加5氟胞嘧啶治疗115天治愈出院 ,追踪一年无复发。病例三:吴XX,男,68岁,退休工人,2007年1月 11日因头痛、低热一月余入院。外院诊断为:“结 核性脑膜炎”、“肺结核”,经抗痨治疗无效,转区 人民医院就诊,经腰穿检查脑脊液找到新型隐球菌 后转入我院。入院查体:体温38,痛苦面容, 颈强直,心肺听诊无异常,克氏征、布氏征阳性。 复查脑脊液:压力760 mmH2O,蛋白1200mg/L, 葡萄糖0.09mmol/L,氯化物90mmol/L,涂片找到隐 球菌3+。
13、经两性霉素B加5氟胞嘧啶加氟康唑三 联抗真菌治疗半月后头痛明显缓解,体温正常,病 情好转。病例四:周,男,16岁,学生.因头痛10天,发热 、呕吐4天入院。查体:38,神清,颈抵 抗,余无异常。腰穿脑脊液压力高,细胞数和 蛋白稍高,糖和氯化物正常,墨汁染色涂片找 隐球菌阴性。诊断“病毒性脑膜脑炎”,予激 素和抗病毒治疗,病情一度好转,住院10天后 突然恶化,头痛剧烈,神志模糊,头颅CT未 见异常,再次腰穿脑脊液压力高,细胞数和蛋 白稍高,糖和氯化物偏低,墨汁染色涂片找隐 球菌阴性。两天后因“脑疝”死亡。后脑脊液培 养隐球菌阳性。病例五:陈,女,28岁,农民。头痛、发热5 月余入院,后期出现行走
14、不稳、视物模糊。外院 诊断“结脑、型肺结核”,予抗痨治疗一度好转 ,后加重,转龙潭医院经脑脊液检查发现隐球菌 ,转入我院时查体:,神清,复视,颈 抵抗,克氏征阳性。胸片示左中上肺浸润病灶。 腰穿脑脊液压力高,细胞数和蛋白稍高,糖和氯 化物降低,墨汁染色涂片找隐球菌阳性。诊断“隐 脑、隐球菌肺炎”。经两性霉素B+氟康唑治疗118 天治愈出院。病例六:黄,男,岁,无业。有1 年糖尿病史,因头痛、呕吐4月余在医科大 一附院住院,诊断“隐球菌脑膜炎” “ DM”,治疗月好转出院。出院天复 发入住我院,经两性霉素B+五氟胞嘧啶 治 疗95天好转出院。病例七:黄,男, 4岁,个体户。反复头 痛、发热月余,在海南三亚诊断“病毒性脑炎” 治疗无好转,转至区人民医院,经查脑脊液压力 600H2O,涂片找到新型隐球菌;月 日转入我科。入院查体:38,浅昏迷,颈抵 抗。入院经脱水等处理后很快神志转清,以后多 次出现全身抽搐、一过性意识丧失。诊断“新型 隐球菌脑膜脑炎”。予两性霉素B+五氟胞嘧啶+氟 康唑治疗,5天后体温正常,无抽搐。住院10天 自动出院。