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1、 临床药理学研究药物和人体之间相互作用及其规律 的一门新兴学科。临床药理学是以促进医 药结合，基础与临床结合，提高治疗水平 ，推动医学与药学发展为目的的桥梁学科 ，是药理学研究的最后综合阶段，也是基 础的理论与方法直接用于临床。研究内容包括：药效学研究、安全性研究、药动学研究。临床药理学的任务1.指导临床医生合理用药 2.新药研究与评价 3.药物不良反应监测 4.市场药物再评价 5.教学与培训一病人，女，72岁，支气管炎与 充血性心力衰竭。治疗：氨茶碱250mg，一次推注， 随之滴注25mg/h, 出现中毒。血 药浓度达26mg/l。 临床药理学家考虑到老年人心衰 会减缓茶碱的清除，建议减小剂
2、 量。 第二天血药浓度降至治疗范围。病人的性别、年龄、时辰、吸烟 、喝酒都影响药物的体内代谢。如：饭前服先锋的血清内浓度比 饭后服的病人高一倍；35岁以上的服心得安血内药物 最高浓度比35岁以下高一倍；不吸烟者服非那西丁后血药最 高浓度比吸烟者高数倍。药物不良反应监测药物不良反应(adverse drug reaction)所造成的药源性疾病已成一严重社会问题。药物不良反应占住院病人的0.3-1%，监护病房达3%，受害人数及损失财富大得惊人，因此各国政府非常重视药物的不良反应监察。全国性的不良反应监察系统由国家食品药品监督管理局建立的。联合用药及药物相互 作用广州医学院药理教研室 张维文一、定
3、义定义联合用药：同时应用两种或两种以上的药：同时应用两种或两种以上的药 物物联合用药的目的：多种治疗作用；通过药联合用药的目的：多种治疗作用；通过药物的协同作用物的协同作用（synergismsynergism）增强药物的增强药物的疗效；利用药物的拮抗作用（疗效；利用药物的拮抗作用（antagonismantagonism）减少药物的不良反应。减少药物的不良反应。药物相互作用（drug interaction）:是指联合用药时，一种药物的作用受其他 药物的影响而发生改变.药物相互作用结果:药效加强或副作用减轻、药效减弱或失效或毒性增加、出现单独应用一种药时所没有的毒副作用。 案例一：男56岁，
4、在医院诊为稳定性心绞 痛，经一个时期的硝酸甘油治疗，效果欠 佳并出现心跳加快。联合应用美托洛尔后 ，病情明显改善，心率恢复正常。案例二：女58岁，患原发性高血压，应用 拉西地平治疗后，血压虽有降低，但出现 水肿。加用氢氯噻嗪后，血压进一步降至 正常，且水肿消失。案例三：女65岁，患有帕金森病，一直以 苯海索治疗。此次因抑郁症入院，一个月 卡米帕明100mg Bid治疗，近来头痛，视 物模糊，复视、眼压高，诊断为药源性青 光眼。 在不良的药物相互作用中，要特别注意下例严重不良反应：心脏意外、高血压危象、低血压休克、呼吸麻痹、惊厥、出血、低血糖昏迷、肝肾骨髓等损害。二、药物在体外的相互作 用向输液
5、瓶中加药（配伍禁忌）固体制剂成分中赋形剂的不同（影响药物的生物利用度）药物与容器相互作用 药物在体外的相互 作用配伍禁忌配伍禁忌药物在体外配伍直接发生物理药物在体外配伍直接发生物理性的或化学性的相互作用而影响性的或化学性的相互作用而影响药物的疗效或引起毒性反应称为药物的疗效或引起毒性反应称为配伍禁忌。配伍禁忌。静脉滴注时尤其注意：氨基酸营养静脉滴注时尤其注意：氨基酸营养液中不得加入任何药物；在葡萄糖液中不得加入任何药物；在葡萄糖溶液中不能加入氨茶碱、巴比妥类溶液中不能加入氨茶碱、巴比妥类、维生素、维生素B12B12、卡那霉素、华法林等卡那霉素、华法林等。除了药物与静脉滴注液之间产生相除了药物与
6、静脉滴注液之间产生相互作用外，加入静脉输液的两种药互作用外，加入静脉输液的两种药物之间也会发生作用。配伍禁忌表物之间也会发生作用。配伍禁忌表。药物在体外的相互 作用生物利用度的变动药物在固体剂型（片剂或胶囊剂）中有可能与赋形剂发生作用，使药物的生物利用度发生变动。如氢氯噻嗪的三种胶囊剂，加入PVP可提高药物的生物利用度。同一药物制剂由于变更赋形剂带来不良后果的例子是60年代后期澳大利亚爆发的苯妥英钠中毒事件。由于药厂将苯妥英钠胶囊的赋形剂由硫酸钙改为乳糖，提高了苯妥英钠的生物利用度，使一批服用该制剂的癫痫患儿出现苯妥英钠毒性反应。药物与容器相互作用塑料容器存在吸附,药物损耗及浓度 下降；溶出单
7、体对人体有潜在的危险 性；可能产生具有一定毒性的物质或 改变药物的结构。如塑料对地西泮、硝酸甘油、利多卡因 、硫喷妥钠、某些吩噻嗪类、胰岛素和 华法林的临床治疗有较大影响 三、药物在体内的相互作 用在药代动力学方面的相互作用在药效学方面的相互作用1.药代动力学方面的相互作用药物相互作用（药物相互作用（interactioninteraction）影响影响药物代动力学过程：药物代动力学过程： 吸收、分布、吸收、分布、代谢和排泄等四个环节。在这四个环代谢和排泄等四个环节。在这四个环节上均有可能发生药物相互作用，从节上均有可能发生药物相互作用，从而影响药物在其作用靶位的浓度。而影响药物在其作用靶位的
8、浓度。案例一：某男性患者29岁，患过敏性鼻 炎，服用特非那丁，1日2次，治疗过敏 性鼻炎一年以上。饮用2杯葡萄柚汁后， 去锄草，中途感觉不适，回家休息,但午 后死亡。死因为特非那丁所致的致死性心 律失常。案例二： 女性患者76岁，右股骨颈骨折 住院。因曾患慢性阻塞性肺部疾病而服用 氨茶碱缓释剂（0.6g/日），术后出现感 染而并用喹诺酮类药物（环丙沙星,1.0g/ 日），合并用药4天后引起呼吸停止而死 亡。死因是氨茶碱中毒。影响药物的吸收离子的作用PH的影响食物的影响吸附作用胃肠运动的影响肠吸收功能的影响其他影响药物 的吸收离子的作用含二价或三价金属离子的化合物可与四环素类抗生素在胃肠内形成难
9、溶解的络合物，影响药物的吸收。阴离子交换树脂(考来烯胺)能与某些药物结合,形成难溶解的复合物,减少药物吸收。影响药物 的吸收PH的影响药物在胃肠道的吸收主要通过被动扩散的方式。药物的脂溶性是决定这一过程的重要因素。PH对药物的解离程度影响很大：酸性药物，PH低时解离少,吸收 多； PH高时解离多，吸收少。 碱性药物则反之。食物的影响一般情况下食物延缓或减少药物的吸收。有的药物在进食情况下吸收增加。如螺内酯与食物同服，则吸收高于空腹给药。食物中的脂肪含量对某些脂溶性药物的吸收有明显影响。影响药物的吸收吸附作用白陶土能吸附药物减少它们的吸收。林可霉素与白陶土制剂同服，血浓度只有单服的十分之一。大剂
10、量活性炭明显减少对乙酰氨基酚在胃肠道的吸收。影响药物的吸收胃肠运动的影响胃排空速度影响药物到达小肠的时间，影响主要在小肠吸收的药物作用的快慢。如一些影响胃肠动力的药物，可以改变药物的吸收。泻药减少药物的吸收。影响药物的吸收肠吸收功能的影 响一些药物能损害肠粘膜的吸收机能，引起吸收 不良。如新霉素、对氨水杨酸、环磷酰胺等。有些药物影响肠粘膜的酶系统或肠道菌群而影 响其他药物的吸收。葡萄柚汁中的成分可抑制 肠上皮CYP3A4，而增加特非那丁、二氢吡啶 类、他汀类、苯二氮草等主要经由CYP3A4代谢的药物的吸收长期口服四环素、红霉素、新霉素等能抑制肠 道菌群，使维生素K合成减少，可加强香豆素类抗凝药
11、作用。影响药物的吸收影响药物的分布竞争蛋白结合部位变动组织分布量竞争蛋白结合部 位药物吸收入血后与血浆蛋白发 生可逆性结合，分为游离型和 结合型。结合型特点：不呈现药理活性；不通过血脑屏障；不被肝脏灭活；不被肾脏排泄。影响药物的分布同时应用两种与血浆蛋白结合的药物，它们在蛋白结合部位发生竞争，使其中的某一种药物从蛋白结合部位游离出来，更多的游离型药物作用于靶受体，故在未加大剂量的情况下加大了该药的药理作用和毒性。药物在蛋白结合部位的置换作 用被置换药换药 置换药换药结结果 甲苯磺 丁脲脲水杨杨酸盐盐、保太松 、磺胺药药低血糖华华法林水杨杨酸盐盐、氯贝氯贝 丁 酯酯、水合氯醛氯醛出血甲氨碟呤水杨
12、杨酸盐盐、磺胺药药粒细细胞缺乏症硫喷喷妥钠钠磺胺药药麻醉延长长胆红红素磺胺药药新生儿核黄疸只有结合率高分布容积又小的药物游离型 浓度增加才会明显，有可能造成不良后果 。如口服抗凝药华法林(血浆蛋白结合率97 、分布容积小)，如有12被置换出来 ，血浆中游离型浓度可增加12倍，可引致严重的出血。苯妥英分布容积大，从血浆蛋白置换出来 的药物很快分布到其他组织，血浆中游离 型药物浓度不会改变很大，药效也不会明显改变。改变组织分布 量一些作用于心血管系统的药物能改变组织和器官的血流量，从而影响药物的代谢。NA减少肝脏血流量，可以减少利多卡因的代谢；异丙肾则反之。影响药物的分布影响药物的代 谢肝微粒体酶
13、是代谢药物的酶系， 简称药酶，一种混合功能氧化酶 ，P-450在药物的生物转化过程 中起重要作用。两种形式影响药 物的代谢：酶诱导酶抑制酶诱导一些药物能增加药酶的合成，即酶诱导，来加速另一药物的代谢而干扰该药的作用。常见的药物有巴比妥类、苯妥因钠、水合氯醛、卡马西平、保泰松、尼克刹米、利福平等。影响药物的代谢患者在口服双香豆素时加服苯巴比妥，表现为凝血酶原时间缩短。癫痫患儿长期服用苯妥因钠和苯巴比 妥时，加速了维生素D的代谢，易出现佝偻病。服用激素控制哮喘发作的患者在加服苯巴比妥后，哮喘发作次数增加。器官移植患者应用环孢菌素时再加用利福平，机体出现排斥反应。酶抑制肝药酶的活性能被某些药物抑制，
14、称酶抑制，将使另一药物的代谢减少，加强或延长其作用。常见药物有：氯霉素、西米替丁、异烟肼、三环抗抑郁药、红霉素、甲硝唑等。影响药物的代谢口服甲苯磺丁脲的患者在同服氯霉素之后发生低血糖休克；氯霉素（抑制肠道菌群）与双香豆素合用，明显加强双香豆素的抗凝作用；西米替丁提高华法林的血药浓度，增强其抗凝作用；喹诺酮类药物提高氨茶碱的血药浓度。药酶抑制是否引起被影响药物产生明显临床效果，取决于药酶是否参与该药的主要代谢途径。如异烟肼抑制药物的氧化，当它与主要代谢途径为氧化的卡马西平合用时将 后 者的血药浓度提高85，引发中毒。对乙酰氨基酚的主要代谢途径为结合，与异烟肼合用时，不致产生毒性反应。有些药物在体
15、内通过各自的灭活酶而被代谢，这些酶若被抑制，将加强相应药物的作用。在服用单胺氧化酶抑制剂（呋喃唑酮、格列本脲）期间若食用酪胺含量高的食物（奶酪、腌鱼、鸡肝、红葡萄酒），使动脉血压急剧上升，产生高血压危象。影响药物的排泄改变尿的酸碱度干扰药物从肾小管分泌改变尿的酸碱 度酸性药或碱性药的解离度与它们 所处的PH环境有关，酸性药在酸性环境或碱性药在碱性环境时，药物从肾小管的再吸收增加，尿中排泄减少；反之，结果则相反。例如碳酸氢钠碱化尿液促进水杨酸的排泄，用于中毒时的治疗。影响药物的排泄干扰药物从肾小管分泌药物有可能在肾小管分泌药物的两种特殊转运系统上面发生相互竞争。两种酸性药或两种碱性药同用，它们将
16、分别竞争酸性转运系统或碱性转运系统，妨碍其中一药向肾小管管腔的分泌。影响药物的排泄丙磺舒与青霉素二者均为酸性药， 青霉素有90通过肾小管分泌，丙磺舒竞争酸性转运系统，阻碍青霉素经肾小管的排泌，使其发挥长久的效果。速尿和利尿酸妨碍尿酸的排泄，引 起痛风；阿司匹林妨碍甲氨蝶呤的 排泄，加大后者的毒性。2.药物在药效学方面的相互作 用影响药物对靶位的作用改变电介质平衡作用于同一生理或生化系统影响药物对靶位的作用干扰摄取过程抑制灭活酶阻断受体干扰摄取过程神经递质去甲肾上腺素作用的消除主要靠再摄取过程，由胺泵将递质转运至神经末梢。胍乙啶、倍他呢啶通过胺泵主动转运进入囊泡发挥药效。三环类抗抑郁药抑制胺泵，影响这类药物的作用。影响药物对靶位的作用抑制灭活酶在用单胺氧化酶抑制剂的情况下，加用利血平，促使大量的递质进入突触间隙，使抑郁症患者转入躁狂状态。单胺氧化酶抑制剂与三环类药物合 用，特别是在先用M
