mCRC维持治疗的方案探讨与思考

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1、mCRC维持治疗的方案探讨与思考mCRC维持治疗的背景与理论基础 mCRC姑息治疗的目标：不可治愈控制肿瘤发展，延长生命提高生活质量 mCRC姑息治疗的现状：有效药物越来越多，生存时间逐渐延长细胞毒化疗药物的毒性不可避免n骨髓抑制n奥沙利铂的神经毒性n伊立替康的腹泻n氟尿嘧啶的手足综合症维持治疗的优势：降低化疗药物的累积毒性 降低治疗费用保存患者继续接受进一步治疗的能力 提高生活质量维持治疗：优化mCRC姑息治疗的重要理念Comparison of intermittent and continuous palliative chemotherapy for advanced colorect

2、al cancer: a multicentre randomised trial. Maughan TS, James RD, Kerr DJ, Ledermann JA, Seymour MT, Topham C, McArdle C, Cain D, Stephens RJ; Medical Research Council Colorectal Cancer Group. Lancet. 2003 Feb 8;361(9356):457-64.Lancet. 2003 Feb 8;361(9356):457-64.Intermittent 10.8 mthContinuous 11.3

3、 mthP=0.23OS与PFS Lancet. 2003 Feb 8;361(9356):457-64.结论Lancet. 2003 Feb 8;361(9356):457-64.1. Tournigand, et al. JCO 2006 2. Maindrault-Goebel, et al. ASCO 2007OPTIMOX-11(n=620)FOLFOX4 直至治疗失败FOLFOX7FOLFOX7sLV5FU2OPTIMOX-22(n=202)mFOLFOX7mFOLFOX7sLV5FU2 mFOLFOX7mFOLFOX7无化疗间期PFS9 个月8.7 个月8.3 个月6.7 个月O

4、PTIMOX-1和-2研究OPTIMOX2研究结果Maindrault-Goebel, et al. ASCO 2007多少患者能拥有3个月的无化疗间期（CFI）？19%42%OPTIMOX-1 (n=620)OPTIMOX-2 (n=202)OPTIMOX研究 (n=822)无化疗间期 3个月 (n=184)排除： 治疗无间期 治疗间期 3个月无化疗间期前 最佳的化疗持续时间是多久？无化疗间期前，最佳化疗持续时间：6 个月 1.00.80.60.40.20.0OS估计值时间 (周)020406080 100 120 140 160 180 200至CFI时间9个月 (n=58) 中位OS：4

5、0.4个月至CFI时间 39个月 (n=63) 中位OS：26.7个月至CFI时间 6个月 (n=94) 中位OS：39.8个月至CFI时间 6个月 (n=90) 中位OS：24.6个月根据至CFI的总生存期Perez-Staub ASCO 2008维持治疗：优化mCRC姑息治疗的重要策略 CFI也许不是一个适合大多数mCRC患者的治疗策略OPTIMOX试验的提示：n维持治疗：预后差的高危患者；CFI：预后好的低危患者n能拥有3个月的CFI患者仅为22%，而且基线无法预测患者群体 维持治疗：可能是适合多数患者的一种治疗策略，越来越得到认可和接受合适用于维持治疗的药物：n有效n低毒n方便使用卡培

6、他滨一线维持治疗Waddell T, Gollins S, Soe W, et al. Phase study of short-course capecitabine plus oxaliplatin (XELOX) followed by maintenance capecitabine in advanced colorectal cancer: XelQuali study J. Cancer Chemotherapy and Pharmacology, 2010, 5(67): 1111 - 7.主要终点 PFS 次要终点 有效率 顺应性 总生存时间XelQuali研究: XELOX

7、序贯卡培他滨单药治疗SFDA未批准希罗达在结直肠癌中联合化疗的适应症XelQuali研究: 疗效与生活质量评估Waddell T, Gollins S, Soe W, et al. Phase study of short-course capecitabine plus oxaliplatin (XELOX) followed by maintenance capecitabine in advanced colorectal cancer: XelQuali study J. Cancer Chemotherapy and Pharmacology, 2010, 5(67): 1111 -

8、 7.SFDA未批准希罗达在结直肠癌中联合化疗的适应症XELOX方案序贯卡培他滨维持治疗 无严重不良反应发生卡培他滨单药序贯治疗阶段，不良反应发生率明显下降 药物对患者的神经毒性、消化道反应、血液学毒性进一步降低Waddell T, Gollins S, Soe W, et al. Phase study of short-course capecitabine plus oxaliplatin (XELOX) followed by maintenance capecitabine in advanced colorectal cancer: XelQuali study J. Cancer

9、 Chemotherapy and Pharmacology, 2010, 5(67): 1111 - 7.SFDA未批准希罗达在结直肠癌中联合化疗的适应症贝伐珠单抗适合做维持治疗吗？在整个肿瘤生命周期中，VEGF均有表达 肿瘤持续需要VEGF以形成新的脉管系统1 即使当继发通路出现时，VEGF在整个肿瘤进展的过程中持续表达2-51. Inoue, et al. Cancer Cell 2002; 2. Kim, et al. Nature 1993 3. Folkman. In: DeVita, Hellman, Rosenberg, eds. Cancer: Principles 2005

10、 4. Mesiano, et al. Am J Pathol 1998; 5. Melnyk, et al. J Urol 1999贝伐珠单抗精准抑制VEGF-AAdapted from Hicklin, Ellis. JCO 2005异型体：121 165 189 205内皮前提招募 迁移/侵袭增殖、存活 渗透血管发生与血管生成淋巴管生成晚期效应抑制肿瘤血管的生长晚期作用 抑制血管生长 因血管收缩而减少血流 破坏癌症干细胞小环境 逆转因VEGF导致的免疫抑制早期效应现存肿瘤血管系统的退化降低血管渗透性早期效应现存肿瘤脉管系统的退缩降低血管渗透性肿瘤血管删除因血管收缩而减少血流对肿瘤细胞的直

11、接作用抗VEGF治疗：潜在的作用机制贝伐珠单抗的关键作用治疗持续时间Adapted from Ellis. ASCO 2010临床前研究16966 持续治疗组作用机制已公布的维持研究MACRO, DREAM, STOP and GO正进行的维持研究CAIRO3，AIO0207抗血管生成治疗持续使用的证据使用贝伐珠单抗持续抑制血管生成， 可维持肿瘤的长期控制在人体CRC移植瘤模型中，相比于较短的治疗持续时间，较长的贝伐珠单抗* 治疗持续时间与更有效的肿瘤抑制与生存期的显著延长相关*鼠的贝伐珠单抗替代，B20-4.1与B20-4.1.1 100806040200较长的抗VEGF治疗 减少肿瘤生长接

12、受较长抗VEGF治疗动物的 存活时间的延长更大2000160012008004000平均肿瘤体积 (mm3)1020304050时间 (天)仍在研究中的动物数 (%)1030406080时间 (天)205070对照短期抗VEGF长期抗VEGF00对照短期抗VEGF长期抗VEGFBagri, et al. Clin Cancer Res 2010持续抗血管生成抑制可预防血管再生 在临床前研究中，VEGF抑制的中止留下了基底膜空壳， 后者为血管重新生长提供了构架1-31. Mancuso, et al. J Clin Invest 2006; 2. Baluk, et al. Curr Opin

13、Genet Div 2005; 3. Inai, et al. Am J Pathol 2004 NO16966：“持续治疗”患者的临床获益Bev + FOLFOX4/XELOX 安慰剂 + FOLFOX4/XELOXPFS估计值1.00.80.60.40.20*预设次要分析05101520 时间 (月)总体： HR=0.83 (PFS: 9.4 vs 8.0 个月, p=0.0023)持续治疗：HR=0.63 (PFS: 10.4 vs 7.9 个月, p0.0001)6 个月过早中止贝伐珠单抗治疗的代价是临床有效性的降低Saltz, et al. ASCO 2007; Saltz, et

14、al JCO 2008MACRO：贝伐珠单抗 + XELOX 贝伐珠单抗 维持治疗的III期非劣效性研究Tabernero, et al. ASCO 2010 ab 3501 主要终点：PFS 次要终点：OS、ORR、安全性 非劣效性研究贝伐珠单抗单药既往未接受过 治疗的mCRC 患者 (n=480)PD贝伐珠单抗+ XELOX 7.5mg/kg, 奥沙利铂 130mg/m2 , 卡培他滨 1000mg/m2 d1-14 ,q3w (n=239)贝伐珠单抗 + XELOX (6周期) (n=241)PDRMACRO：OS/PFS (ITT人群)Diaz-Rubio E, et al. The

15、Oncologist 2012; 17:15-25.中位随访29.0个月中位OS(月)中位PFS(月)XELOX+贝伐珠单抗 (n=239)23.210.4贝伐珠单抗单药 (n=241)20.09.70.000.250.500.751.000 3 6 9 121518212427303336394245485154 时间 (月)生存概率HR=1.05 95%CI=0.85-1.30 P=0.650 3 6 9 12151821242730333639 4245480.000.250.500.751.00时间 (月)生存概率HR=1.10 95%CI=0.89-1.35 P=0.38MACRO：

16、治疗相关的3/4级不良事件Diaz-Rubio E, et al. The Oncologist 2012; 17:15-25.(%)XELOX+贝伐珠单抗 (n=238)贝伐珠单抗单药 (n=238)P感觉神经病变2680.0001腹泻11130.50手足皮肤反应1370.03疲劳1040.01高血压470.11蛋白尿120.22血栓形成111.00胃肠穿孔110.62出血111.00胃肠道梗阻01-心肌缺血01-STOP and GO：III期、随机、多中心维持治疗研究 主要终点：PFS 次要终点：OS, ORR (根据RECIST), 安全性贝伐珠单抗+ 卡培他滨初始未治疗的 mCRC患者 (n=123)PD贝伐珠单抗 + XELOX (n=62)贝伐珠单抗