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1、群体药物动力学及其应用Population Pharmacokinetics and Its Application卢炜 北京大学药学院研究群体药物动力学的目的 -更加深入完整地了解药物的体内过程观测病人群体的药物动力学和 药效动力学的整体特征 观察相关因素(固定效应)对於 群体药物动力学和药效动力学 的影响 评估个体间、个体内随机变异 性的影响群体药物动力学模型 与 传统药物动力学模型 的比较一室模型静脉注射某药物静脉给药时服从一室模 型分布，且其表观分布容积 (V) 与体重 (BW) 呈正相关关系:X, VivKXo普通药物动力学表达方法tij :亚群体i的第j个采样时间 BW : V的体
2、重校正因子 Cij :亚群体i的第j个浓度值 Vpop: V的典型值 Ki ,Vi :亚群体i的动力学参数群体药物动力学表达方法Kpop Vpop: 参数典型值 Vpopi: 亚群体i的V典型值(当Vi=0时)Ki Vi : 参数K和V的个体间变异ij : 亚群体i第j个浓度值的模型误差(个体内/实验间变异)对药物体内过程 可能产生影响的因素-群体药物动力学的研究对象固定效应因素-个体间差异随机效应因素-个体间差异、个体内/实验间差异固定效应因素-可测量,相对稳定 生理学因素年龄、性别、体重、种族、肝肾功能、习惯 嗜好(吸烟、饮酒)等病理学因素疾病种类、程度、并发症、合并用药等环境因素实验人员
3、、场所、时间、药品批次、来源等固定效应因素对药物体内过程的影响方式连续性变化因素-年龄、体重、肝肾功能等非连续性变化因素-种族、嗜好、性别等连续性变化因素(以体重为例)非连续性变化因素(以剂型为例)随机效应因素-难以测量,但符合某种分布特征个体间随机变异 (0, 2)个体内/实验间随机变异 (0, 2)未知的生理病理状态、无法测定 的病理或遗传学差异、不易察觉的环 境变化、无法避免的测量误差以及模 型偏差个体间随机变异因素 对药物体内过程的影响参数个体间变异的分布特征 -正态分布(右图),对数正态分布(左图)个体间随机变异 (0, 2)Ppopi: 亚群体i的参数典型值 ij : 个体间随机变
4、异 Pij: 亚群体i个体j的参数个体值个体内/实验间随机变异因素 所反映的模型误差个体内/实验间随机变异 (0, 2)Obsi 观测值 Pred -模型预测值 -模型随机误差误差模型 -加合型(左),比例型(中),指数型(右)药物动力学中的常用研究方法简单合并数据法 (Naive Pool Data，NPD)将所有个体的数据合并之后进行处理，仿佛 这些数据均来自于同一个体。简单平均数据法 (Naive Average Data，NAD)将每个时间点的各个个体的数据平均，然后 对此数据进行拟合，求出药物动力学参数。标准两步法(Standard Two Stage，STS)第一步: 对各个体数据
5、分别拟合, 得出每一个 体的药物动力学参数第二步: 由个体参数求算群体平均, 方差和协 方差等。最小二乘法(Ordinary Least Squares, OLS) 扩展最小二乘法 (Extended Least Squares, ELS) 贝易斯氏评估法 (Bayesian Estimation) - 群体药物动力学的有力工具贝易斯定理根据某一事件以往发生的概率特征 (前 置分布) 来预测其今后发生的可能性 (后发概率) 群体模型的构成个体间模型 (Inter-Individual)个体内/实验间模型 (Intra-Individual/Inter-Occasion)个体内模型(加合型误差)
6、个体间(含1个固定效应因素)模型群体药物动力学模型群体亚群体个体群体、亚群体与个体的关系群体亚群体个体群体药物动力学的特点-NONMEM法对于富集或稀疏数据组(rich or sparse data set)的分析 各固定效应影响的统计学评价 个体间/个体内随机效应变异水平的 评估 临床各期实验中对于药物动力学/药 效动力学相关关系的研究群体药物动力学的模型化过程 检视数据 基础结构模型的建立 初始结构模型 随机误差模型 群体模型的建立 正向模型化建立全量模型(p0.001 TBIL-71.9230.05HGHT-2.4370.05ALP-2.4340.05GGT-1.2610.05DRUG-
7、1.060.05 Population Pharmacokinetic Parameter Estimates ParameterEstimate% RSEInter-individual variabilityCL/FTV (L/h)28.53.2719.7 %V/FTV (L)1334.03 KaTV (1/h)1.28179 %fPOD 1.2416.9fTBIL0.25217Residual error fCBW0.18818.71-Proportional30.8 %fAge0.19117.5 2-Additive42.4 ng/mlfINHI2.4527.2fHCT0.21219.
8、2CsA Final Population PK ModelPOD-Postoperative Days, TBIL-Total bilirubin CBW-Current BW, INHI-Inhibitor, HCT-HematocritObservation (OBS) versus population (PRED) & individual (IPRED) predictionsWeight residual (WRES) versus population prediction (PRED), postoperative hours, and patient ID Inter-In
9、dv Variability versus CovariatesBase Model Final ModelModel ValidationInternal Validation (n=99)External Validation (n=21)Mean, SE & 95% C.I. from 10 subsets & those from full data set NONMEM estimate Jackknife estimateParameterEstimateSE95% C.I.EstimateSE95% C.I.CL/FTV (L/h)28.50.93226.7 -30.328.50
10、.84926.6-30.4V/FTV (L)1335.36122 - 1441342.848127-140fPOD 1.240.210.830 - 1.651.290.1590.926-1.644fTBIL0.2520.0430.168 - 0.3360.3060.0350.226-0.386fCBW0.1880.0350.119 - 0.2570.2170.0410.124-0.309fAge0.1910.0330.126 - 0.2560.1580.0330.082-0.233fINHI2.450.6661.14 - 3.762.80.4111.87-3.73fHCT0.2120.0410
11、.132 - 0.2920.220.0490.108-0.332Prediction errors established in the validation groupBase modelFinal model ME (ng/mL) (95%C.I.)-5.5-2.2(-21.8 10.8)(-17.4 12.84)MSE (ng/mL)22735923387(95%C.I.)(22408 32310)(18820 27953)RMSE (ng/mL) (95%C.I.)115.1101.1(103.5 126.9)(89.7 112.4)SPEValue (95%C.I.)-0.05 (-
12、0.04 - 0.14)S.D.-0.97Clinical Application of CsAs Population PK ModelTrial SimulationDose IndividualizationThe Simulated Steady State Profile for Each Situation Dose Individualization by MS EXCELCsA Population PK ModelMS EXCELModule SOLVERInter-Indv. VariabilityDose & Patient InfoIndividual PK Parameters12 ObservationsIndividualized Dose群体药物动力学的应用新药研究临床前以及临床各期新药评价抗生素药物CEPH的I期临床研究给药对象背景信息分析基础模型中固定效应因素与参 数间差异的关系基础模型作图解析最终群体药物动力学模型最终模型中固定效应因素与 参数间差异的关系最终群体模型作图解析最终群体模型作图解析(部分)卢炜 博士，教授群体药物动力学北京大学药学院药剂系 （010）82801717 13331094590M165.COM网上硬盘 网 址：用户名：winbmupk密 码：winbmupkThank You!
