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1、 “水落石出”文迪雅与心血管风险无关来自ACCORD VADT的启示金花桥社区卫生服务中心 姜 锦 ACCORD （Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes） 控制糖尿病心血管危险行动 NHLBI（National Heart, Lung, and Blood Institution）美国国立心肺及血液研究院组织美国和加拿大的77个临床 中心展开研究ACCORDACCORD研究目的研究目的 降低心血管（CV）风险：评估强化血糖控制的作用评估强化血脂治疗（升高HDL、降低甘油三酯和LDL）的作用（在血糖控制较好的情况下）评估强化血压控制的
2、作用（在血糖控制较好的情况下）ACCORDACCORD研究设计研究设计 多中心、随机、对照、双联22析因分析 血糖和血压试验为开放性，终点评估采用盲法 血脂试验为双盲安慰剂对照 降糖组试验 各研究组之间主要心血管疾病（CVD）事件差异为15%，统计学效力为89% 假设糖化血红蛋白（A1C）的差异至少为1% 目标A1C差异为1.5% 预期的主要事件发生率约为2.9%/年 目标样本量为10,000例 共有77个美国和加拿大的临床中心参与 用药：二甲双胍、罗格列酮、格列美脲、瑞格列奈、阿卡波糖 、甘精胰岛素、诺和锐、胰岛素70/30/中效胰岛素/普通胰岛素、艾塞那肽ACCORDACCORD研究：设计
3、研究：设计血脂试验A组 B组BP试验强化治疗 标准治疗 10 kg）主要和次要终点主要和次要终点ACCORDACCORD试验结果试验结果主要终点 事件非致死性 心梗心血管原因 死亡非致死性卒 中任何原因死 亡强化 治疗组6.9%3.6%2.6%1.3%5.0%标准 治疗组7.2%4.6%1.8%1.2%4.0%统计 学 意义-+-+结论结论 与标准治疗（A1C为7.5%）相比，强化治疗（A1C 6.4%）能增加CVD高危2型糖尿病患者3.5年的死亡率 血糖强化治疗对这一时间的主要终点无显著影响 正在进行的随访和分析（流行病学&基线亚组内）将加深对强化血糖控制的认识，并引出更多的假说ACCORD
4、ACCORD研究中降糖药物与研究中降糖药物与 死亡率的关系死亡率的关系处方各种降糖药物的受试者百分比处方各种降糖药物的受试者百分比随机分组后随机分组后给与各种降糖药物的给与各种降糖药物的死亡风险比死亡风险比（校正受试者基线特征（校正受试者基线特征& &治疗后血糖控制的影响治疗后血糖控制的影响）胰岛素与罗格列酮胰岛素与罗格列酮的相互作用的相互作用（根据胰岛素分组（根据胰岛素分组，评估使用罗格列，评估使用罗格列酮的死亡风险）酮的死亡风险）结结 论论 预混胰岛素死亡率较高，但标准血糖治疗组更常用 餐时大剂量胰岛素死亡率较高，但两组的死亡率风险比无差别，而且我们不知道其与死亡率的关系是反映了使用胰岛素
5、的影响还是接受治疗者本身的原因 罗格列酮不论是否处方罗格列酮，标准治疗组和强化治疗组患者的风险和死亡率均相似。使用罗格列酮（19 202 患者-年）与任何死亡风险增加均无关 罗格列酮与胰岛素合用不增加任何死亡风险随机分组后的低血糖随机分组后的低血糖 与与ACCORDACCORD研究死亡率的关系研究死亡率的关系每年严重低血糖的发生率（首次事件）每年严重低血糖的发生率（首次事件） 相互作用P13% 6个月内有卒中、心梗或冠脉再通治疗史纳入纳入/ /排除标准排除标准 患者随机接受 强化降糖治疗（目标HbA1c 0.2）0.80.5人口学特征%非西裔白种人62%非裔美国人17%西裔白种人16%其他5%
6、男性97%当前吸烟者17%既往吸烟者55%合并症 心血管: 72 高血压 40 大血管事件 （发生频率从高到低依次为：冠脉再通、MI、跛行、心绞痛、CVA、TIA） 其他： 43 糖尿病神经病变 62% 视网膜病变（ 40% 轻微 NPDR，16% 中度 NPDR，6% PDR）结结结结 果果排除了其他危排除了其他危险险险险因子的影响因子的影响基线6 年后标准强化标准强化收缩压132132126126舒张压76766968LDL1031047574HDL34343939甘油三酯160162124124服用抗血小板药物76769194服用他汀类57598386中位中位 HbA1cHbA1c 标准
7、治疗组: 8.4% 强化治疗组: 6.9%治疗标准组强化组N例数%N例数%P值89926329.389223125.90.11主要主要终终终终点点血糖控制对心血管事件综合终点的影响没有统计学意义血糖控制对心血管事件综合终点的影响没有统计学意义心血管死亡心血管死亡的预测指标的预测指标低血糖低血糖HbA1cHbA1cHDLHDL年龄年龄既往事件既往事件风险比风险比 （可信限）（可信限）4.042(1.449,11.276)4.042(1.449,11.276)1.213(1.038,1.417)1.213(1.038,1.417)0.699(0.536,0.910)0.699(0.536,0.91
8、0)2.090(1.518,2.877)2.090(1.518,2.877)3.116(1.744,5.567)3.116(1.744,5.567)P P 值值0.010.010.020.020.010.010.010.010.010.010 2 4 6 8 10 120 2 4 6 8 10 12结结 论论强化组对心血管事件综合终点的影响较标准组有好的趋势，但未达到统计学意义严重的低血糖与心血管事件的增加有关使用罗格列酮的影响使用罗格列酮的影响 VADTVADT中罗格列酮处方情况中罗格列酮处方情况访视中应用罗格列酮的情况 无 26% (n=11,000) 4 mg/day 26% (n=11
9、,123) 8 mg/day 48% (n=22,000)每个患者的最大剂量 无 5% (n=87) 4 mg/day 16% (n=297) 8 mg/day - 79% (n=1,408)0 20 40 60 80 100 （%）标准治疗组强化治疗组8mg/day 4 mg/day 未用药 各组最大剂量组成提出假设提出假设罗格列酮对心血管发病率与死亡率无关评价指标 至首次心梗的时间 至心血管死亡的时间 至心梗或心血管死亡的时间 至新发充血性心衰或心衰加重的时间 病例对照分析 对时间依赖性协变量的生存分析分析方法分析方法病例对照分析病例对照分析发生某一终点事件的患者（病例） 没有发生终点事件
10、的患者（对照）匹配标准匹配标准 分组变量分组变量 完全匹配完全匹配 既往大血管事件既往大血管事件 基线胰岛素使用情况基线胰岛素使用情况 至事件发生时间至事件发生时间 连续变量连续变量 相差相差 SD SD 年龄差别年龄差别 4.35 4.35岁岁 总胆固醇差别总胆固醇差别 23.5 mg/dl 23.5 mg/dl 至少符合以下之一至少符合以下之一 糖尿病病程相差糖尿病病程相差 3.75 3.75 年年 BMIBMI相差相差 2.2 2.2 收缩压相差收缩压相差 8.4 mmHg 8.4 mmHg 舒张压相差舒张压相差 5.2 mmHg 5.2 mmHg HDL HDL 相差相差 5 mg/d
11、l 5 mg/dl HbA1c HbA1c 相差相差 0.75% 0.75%病例对照分析病例对照分析基于病例/对照的情况，对罗格列酮的使用情况进 行回顾分析，以了解在病例组及对照组中该药使用 情况是否相同 是否基线起开始用药是否基线起开始用药 (Y/N)(Y/N) 试验中是否处方过该药试验中是否处方过该药 (Y/N)(Y/N) 访视中处方了罗格列酮的次数访视中处方了罗格列酮的次数 每次访视处方的平均剂量每次访视处方的平均剂量罗格列酮分析指标罗格列酮分析指标不发生不发生MIMI、CVCV死亡、死亡、MIMI或或CVCV死亡事件的患者死亡事件的患者 在基线时或在试验中任何时间处方罗格列酮的比例更高
12、在基线时或在试验中任何时间处方罗格列酮的比例更高不发生不发生MIMI、CVCV死亡、死亡、MIMI或或CVCV死亡事件的患者死亡事件的患者 处方罗格列酮的次数和每次处方的平均剂量更多处方罗格列酮的次数和每次处方的平均剂量更多不发生不发生CHFCHF的患者处方罗格列酮的次数的患者处方罗格列酮的次数 和每次处方的平均剂量更多和每次处方的平均剂量更多处方次数 P=0.01平均剂量 P=0.01051015CHF 无CHFCHF 无CHF有心衰组无心衰组罗格列酮可以延迟罗格列酮可以延迟MIMI发生发生未校正4 mg8mg对基线校正*4 mg8 mg对基线与协变量校正*4 mg8 mg*基线协变量: 年
13、龄，基线胰岛素使用，基线SBP，基线HDL *基线及时间依赖性协变量: 年龄，基线胰岛素使用，基线HDL，HbA1c风险比 0.5 1.0 1.5罗格列酮可以延迟心血管死亡的发生罗格列酮可以延迟心血管死亡的发生* *基线协变量基线协变量: : 年龄，基线胰岛素使用，基线年龄，基线胰岛素使用，基线SBPSBP，基线基线HDLHDL *基线及时间依赖性协变量基线及时间依赖性协变量: : 年龄，基线胰岛素使用，基线年龄，基线胰岛素使用，基线HDLHDL，HbA1cHbA1c 未校正未校正 4 mg4 mg 8mg 8mg 对基线校正对基线校正* * 4 mg4 mg 8 mg 8 mg 对基线与协变
14、量校正对基线与协变量校正 * 4 mg4 mg 8 mg 8 mg风险比 0.5 1.0 1.5结结 论论在本研究中，大部分患者使用了罗格列酮。“基于VADT的研究结果，没有证据显示使用罗格列酮会增加T2DM患者的心血管发病率或死亡率”VADTVADT与与ACCORDACCORD为罗格列酮安全性为罗格列酮安全性 提供新的循证证据提供新的循证证据两项试验均为严格的大规模、长期、前瞻性、随 机、对照研究两项试验选用了多种降糖治疗方案，其中9,300例 患者服用文迪雅，提供了20,000人-年的文迪雅用药经验两项试验均设立了独立的心血管终点VADT研究证实文迪雅与心脏病发作和死亡风险 增加无关，ACCORD研究证实文迪雅不伴任何死 亡风险的升高.这两项研究的结果与以往的涉及14,000例服用文 迪雅的病人，21,000人-年用药经验的其他3项， 长期、大规模、随机研究(DERAM、ADOPT和 RECORD)一致，即文迪雅与其他口服降糖药和安 慰机比较没有增加主要心血管事件和死亡的风险.
