抗真菌药物幻灯片

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1、第 46 章 抗真菌药Antifungal Agents真菌感染与抗菌药n浅部致病真菌以各种癣菌为常见，多 侵犯皮肤、毛发、指（趾）甲和黏膜等 部位。灰黄霉素、制霉菌素、咪康唑、克 霉唑、特比萘芬等。n常见深部致病真菌有白色念珠菌、新 形隐球菌等，多侵犯深部组织和内脏器 官。两性霉素B、氟胞嘧啶、氟康唑 、 伊曲康唑和酮康唑等。 第一节 抗深部真菌感染药n两性霉素B AmphotericinB n氟胞嘧啶 Flucytosine n氟康唑 Fluconazole n伊曲康唑 Itraconazole n酮康唑 Ketoconazole 两性霉素B的抗菌作用 抗菌谱n抗菌谱广，几乎对所有真菌有效

2、。n对本药敏感的真菌有：白色念珠菌、 新型隐球菌、皮炎芽生菌、组织胞浆 菌、球孢子菌属、孢子丝菌属等。两性霉素B的抗菌机制与真菌细胞膜上的重要成分麦角固 醇（ergosterol）结合，进而干扰细胞 膜的通透性，使细胞膜的屏障作用障碍 ，细胞内重要物质（如钾离子、核苷酸 和氨基酸等）外漏，无用物或对其有毒 物内渗，真菌生命力下降甚至死亡。两性霉素B作用特点与耐药性n本药损伤真菌细胞膜，使其他药物更易进入 真菌细胞内，因此本药与其他一些抗真菌药（ 如fluconazole和唑类抗真菌药）合用可出现 协同作用。n细菌细胞膜上无类固醇，故对细菌无效。n人体内的肾小管细胞和红细胞的膜上有类固 醇，故两

3、性霉素 B易引起肾损伤和红细胞膜损 伤。n真菌很少对本药产生耐药性，耐药机制不清两性霉素B的体内过程n口服和肌内注射难吸收，且局部刺激性大，临床 采用缓慢静脉滴注给药。n在血液，90以上与血浆蛋白结合。n肝、脾药物浓度较高，肺、肾次之。n脑脊液内药物浓度约为血药浓度的，故 真菌性脑膜炎时须鞘内注射。n主要在肝代谢，代谢物及约5的原形药从尿中排 出，消除缓慢，血浆1/2约为24h。本药不易被透 析所清除。 两性霉素B的临床应用n静脉滴注：真菌性肺炎、心内膜炎、 尿路感染n鞘内注射：真菌性脑膜炎，本药是目 前治疗深部真菌感染的首选药n口服：肠道真菌感染n局部：指甲、皮肤、黏膜等浅部真菌 感染由于静

4、脉用药毒性较大，在临 床上也常用作导入疗法(induction therapy)，即开始用本药治疗，然 后用其他抗真菌药如唑类继续治 疗慢性真菌感染或防止复发。两性霉素B的不良反应 较多较重。n 注射相关的不良反应：初次注射：寒战、呕吐、体温升高、静脉炎；静脉注射：过快可致惊厥、心律失常；鞘内注射：惊厥、化学性蛛网膜炎。缓慢出现的不良反应1.肾脏损伤：氮质血症，可伴有肾小管酸中 毒、钾离子和镁离子排除增多。氮质血症的发生与肾脏灌注减少和肾小管损伤有关。肾小管损伤常发生在用药时间长，累计剂量超过4 g情况下。2. 贫血，可能与肾小管损伤，红细胞生成素减少及红细胞膜损伤有关。3. 肝功异常较少见。

5、n本药与具有肾组织损伤作用的药物（如 氨基糖苷类、抗肿瘤药物、卷曲霉素、多 黏菌素类、万古霉素等）合用可增强肾毒 性；n本药与肾上腺皮质激素合用低钾血症发 生率增高；n本药所诱发的低钾血症可增强强心苷类 药物的毒性，加强神经肌肉阻断药的作用 ；n尿液碱化药可增加本药的排出，并可防 止或缓解肾小管酸中毒。 药物相互作用氟胞嘧啶 Flucytosine又称5-氟胞嘧啶，与化疗药物5- 氟尿嘧啶相似。氟胞嘧啶的抗菌作用抗菌谱n较amphotericin B窄。n对隐球菌属、念珠菌属和球拟酵母 菌具有较高抗菌活性；n对着色真菌、少数曲霉菌属有一定 抗菌活性；n对其他真菌的抗菌作用均较差。氟胞嘧啶的抗菌

6、作用抗菌机制n通过真菌细胞的胞嘧啶渗透酶(cytosine permease）被摄入真菌细胞内。n在胞嘧啶脱氨酶作用下去氨基转化为活 性产物5- 氟尿嘧啶。n5-氟尿嘧啶结构与尿嘧啶相似，替代尿 嘧啶参与真菌的核酸代谢，从而干扰DNA 和RNA的合成。氟胞嘧啶的抗菌作用作用特点与耐药性n真菌（尤其单用时）易产生耐药性。n与两性霉素B和唑类抗真菌合用有协同 作用：可能与两性霉素B 损伤细胞膜使 本药更易进入真菌细胞内有关；本药和 唑类抗真菌药合用也可产生协同作用。n对人体的细胞代谢影响较小：人体细胞 缺乏将本药代谢为5-氟尿嘧啶的酶。氟胞嘧啶的体内过程n口服吸收迅速完全，吸收率可达80。n蛋白结

7、合率低，跨膜穿透力强，体 内分 布广泛，易穿透血脑屏障。n约80%90%以原形从尿中排出。nt1/2为36 h,肾功能不全者可延长，无尿患者t1/2可达85 h。n本药可经血液透析排出体外。氟胞嘧啶的临床应用n主要用于念珠菌、隐球菌和其他敏 感真菌所引起的肺部感染、尿路感 染、败血症、心内膜炎等的治疗。n其疗效不如两性霉素 B。n临床上不宜单用，常与两性霉素合 用。 氟胞嘧啶的不良反应及其注 意事项n皮疹及胃肠道反应（恶心、呕吐、腹泻、腹痛）n骨髓抑制：白细胞减少、血小板较少、贫血等n肝肾损伤：血清转氨酶升高（5）、肾脏损伤n致畸作用：孕妇及哺乳期妇女不宜使用n老年和肾功能减退患者需减量应用n

8、氟胞嘧啶过量时应予以洗胃、催吐、补充液体加速 排泄，必要时采用血液透析 唑类抗真菌药 n唑类（azoles）：n咪唑类(imidazoles)：克霉唑clotrimazole、咪康唑miconazole、益康唑econazole、酮康唑ketoconazole、布康唑butoconazole硫康唑sulconazolen三唑类(triazoles) ：氟康唑fluconazole伊曲康唑itraconazole唑类抗真菌药的共同特点1.抗菌谱广，对浅部真菌和深部真菌均有效。 2.抗菌机制相同。 3.真菌对唑类抗真菌药很少产生耐药性。 4.在肝代谢，抑制人的细胞色素P-450酶系统，其结 果有二

9、：干扰肾上腺激素和性腺激素的生物合成， 因而用药者可出现男子乳腺发育、妇女不孕、月经 异常等；影响其他药物代谢。 5.不良反应相同：轻微胃肠不适、肝功异常、影响其 他药物和(或)体内甾醇类生物活性物质的作用。唑类抗真菌药的不同点1.有些唑类全身用药毒性反应众多， 临床仅能用作局部用药。 2.与咪唑类比，三唑类在体内代谢较 慢；对真菌细胞色素P450酶的选择 性较高；对人的毒性作用较小；疗 效较好。 3.各药的药理学特征有所不同，临床 用途和特征有所差异。唑类抗真菌药的抗菌机制为选择性抑制真菌甾醇-14-去甲基 酶（sterol- 14-demethylase, 一种 细胞色素P450酶），使细

10、胞膜麦角固醇 合成受阻，细胞膜屏障作用障碍。甾醇-14-去甲基酶受抑，14-甲基 甾醇在真菌细胞内浓集而损伤真菌的一 些酶（如ATP酶、电子转运有关的酶）的 功能。酮康唑 Ketoconazole 体内过程n口服生物利用度与胃酸有关。酸性环境有 利于本药吸收。n吸收后分布广泛，84药物与血浆蛋白结 合，15与红细胞结合，约1呈游离型 ，脑脊液药物浓度低。n主要在肝内经微粒体酶代谢，大部分由胆 汁排泄。本药对人细胞色素P450影响较大 ，因此不良反应和药物相互作用较多。 nt1/2随剂量增加而延长，一般剂量约为6.5 9 h。酮康唑 Ketoconazole 作用与应用n广谱抗真菌药，对多种浅部

11、和深部真菌均有 抗菌作用。n临床用途：多种浅部和深部真菌感染。浅部真菌感染：皮肤真菌感染、指甲癣、 阴道白色念珠菌病、胃肠霉菌感染等全身感染：白色念珠菌、粪孢子菌、组织 胞浆菌等引起的全身感染。n其所有临床应用均可被伊曲康唑所取代。 酮康唑 Ketoconazole 不良反应n常见的有厌食、恶心、呕吐。n有时可引起过敏性皮炎、月经紊乱 、男性乳房增大、性欲减退和肝损 伤等。n动物实验表明本药有致畸作用。酮康唑 Ketoconazole 药物相互作用n降低胃液酸度的药物（如胃酸中和药、H2 受体阻断药、H泵抑制药）减少酮康唑 吸收。n利福平、异烟肼、苯妥英钠等肝药酶诱 导药可加速本药代谢。n酮康

12、唑对肝药酶（CYP3A4）具有抑制作 用，可抑制华法令、咪唑安定、三唑仑、 环孢霉素A、苯妥英钠等的代谢。 氟康唑 Fluconazole 体内过程n水溶性好，口服吸收好，吸收率可达80。n血浆蛋白结合率低，仅为11，穿透力强， 体内分布广泛；脑脊液中药物浓度较高，可 达血药浓度的5090。n在肝代谢量极少，在唑类药物中，本药对肝 药酶的抑制作用最小，毒副作用较少较轻， 治疗指数最大。n90以上的药物以原形经尿排出体外，t1/2约 为2530 h，肾功不良者明显延长。氟康唑 Fluconazol 作用与应用n氟康唑抗菌谱与酮康唑相似。抗菌活 性强，比酮康唑强520倍。n临床主要用于1.全身性或

13、局部念珠菌、隐球菌等真菌感染。2.预防易感人群（如接受化疗或放疗患者或艾滋病患者）真菌感染氟康唑 Fluconazole 不良反应与药物相互作用n不良反应：轻度消化道反应、头晕 、头痛、肝功能异常。n药物相互作用：氟康唑可显著增高 香豆素类抗凝药、利福平、氨茶碱 、环孢霉素 A、磺酰脲类药物 (chlorpropamide、glibenclamide及 tolbutamide)、苯妥英钠等药物的血 药浓度。伊曲康唑 Itraconazole 抗菌谱 n广谱抗真菌药。n在目前唑类药物中抗真菌作用最强。n可抗大部分浅部和深部真菌。对皮肤癣 菌(毛癣菌、小孢子菌、絮状表皮癣菌)、 酵母菌(新型隐球菌

14、、念珠菌、糠秕孢子 菌)、曲霉菌、组织胞浆菌、巴西副球孢 子菌、某些镰刀菌、分枝孢子菌、皮炎芽 生菌等具有高度抗菌活性。伊曲康唑 Itraconazole 体 内 过 程n脂溶性高，口服吸收较好。n原形药和其代谢物的血浆蛋白结合率大于99%，不 易进入脑脊液。n单次给药后t1/2为3040 h，多次给药时4日才能 达到稳态血药浓度，因此推荐采用负荷剂量用药。n药物从血浆中迅速弥散到组织，在大多数组织中 本药浓度至少是血药浓度的23倍。n在皮肤、脂肪组织和指甲中药物浓度比血药浓度 高10倍以上。伊曲康唑 Itraconazole 临 床 应 用n浅部真菌感染：手足癣、体癣、股 癣、甲癣、花斑癣、

15、真菌性结膜炎 和口腔、阴道念珠菌感染。n深部真菌感染：系统性念珠菌病、 曲霉菌病、隐球菌脑膜炎、组织胞 质菌病、芽生菌病、球孢子菌病和 副球孢子菌病等。伊曲康唑 Itraconazole 药物相互作用对肝药酶的影响较小，对人 类固醇代谢几无影响，其他药物 相互作用与ketoconazole相类似 ，但较轻。 第二节 抗浅部真菌感染药 n灰黄霉素Griseofulvinn制霉菌素Nystatin n咪康唑Miconazole n克霉唑Clotrimazole n特比萘芬 Terbinafine灰黄霉素Griseofulvin抗菌作用nGriseofulvin化学结构类似鸟嘌呤， 竞争性抑制鸟嘌呤

16、代谢，干扰敏感 菌DNA合成和有丝分裂。n本药对各种浅部皮肤癣菌（包括小 孢子癣菌、毛癣菌、表皮癣菌）均 有抑制作用，为抑菌剂。n对深部真菌和细菌无效。灰黄霉素Griseofulvin 体内过程n吸收：口服易吸收。油脂食物或微粒 剂型可促进其吸收。n分布：体内分布广泛，皮肤、脂肪、 毛发、指甲等组织的药物含量较高。 本药对病变组织的亲合力较大。n代谢与排泄：主要在肝代谢灭活，用 药后5日约50的药物（其中大部分为 代谢物）从尿中排出。nt1/2约为24 h。灰黄霉素Griseofulvin 临床应用n适应证：各种癣菌，对头癣疗效较好， 对指、趾甲角质癣的疗效较差。n疗程：治疗癣菌皮肤感染一般需用药数 周至数月，待癣病病变组织完全脱落后 ，新组织生出后才不易复发。n不易透过皮肤角质层，故外用无效。n目前其临床用途多被伊曲康唑或特比萘 芬所取代。 灰黄霉素Griseoful