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1、浙江大学医学院附属第二医院浙江大学医学院附属第二医院感染性疾病科 感染性疾病科 刘刘 进进碳青霉烯类抗生素碳青霉烯类抗生素临临 床床 应应 用用 特特 点点抗菌药物发展通史阻断细胞壁合成阻断蛋白合成阻断核酸合成内酰胺类 青霉素类头孢菌素类碳青霉烯类万古霉素喹诺酮类萘啶酮酸四环素类四环素类链霉素类红霉素类氨基糖苷类大环内酯类磺胺类 糖肽类(抗MRSA)利奈唑胺 唑烷酮类一、碳青霉烯药物发展史第一代 亚胺培南/西司他丁（1987年） 泰 能帕尼培南/倍他米隆（1993年） 克贝宁第二代 美洛培南（1995年） 美 平厄他培南（2002年） 怡万之第三代 抗铜绿假单胞菌活性增强 比阿培南 抗 MRS
2、A口服剂型1类广谱碳青霉烯类，对非发酵革兰氏阴性杆菌（ 如假单胞菌、不动杆菌）活性较弱，一般适用 于社区获得性感染（如厄他培南）2类广谱碳青霉烯类，对非发酵革兰氏阴性杆菌有 效， 尤适用于院内感染（如亚胺培南、帕尼 培南和美罗培南)3类对甲氧西林耐药葡萄球菌有活性的碳青霉烯类 （Doripenem，目前尚未上市）碳青霉烯类抗生素的分类* Shah PM 52:538-542二、碳青霉烯的共同特点 广谱和强大的抗菌活性（、和厌氧菌）； 迅速杀菌和减少内毒素的释放； 对临床常见内酰胺酶（ESBL、AmpC、SSPL、2br）高度稳定； 对肠杆菌科细菌（大肠、肺克、肠杆菌）高度敏感； 对碳青霉烯类耐
3、药的肠杆菌极罕见； 接种物反应极小； 临床疗效肯定； 安全性和耐受性良好。 2007全国细菌耐药监测网临床分离细菌的数量 本年度共收集临床分离 108137 株细菌的药敏监测结果，其中： 革兰阳性菌33278株，占 30.8% 革兰阴性菌74859株，占 69.2%Mohnarin 革兰阴性菌中分离量前 4 位分别是大肠埃希菌（28.0%）、铜绿假单胞菌（18.3%）、肺炎克雷伯菌（14.1%）和鲍曼不动杆菌（10.2%）全国网 74859 株革兰阴性菌分布Mohnarin2007 年浙江省 59 家医院131590 临床分离菌珠总况阴性菌：76.4% 阳性菌：23.6%全国大肠、肺克 ESB
4、Ls 阳性率地区阴性菌肠杆菌 属非发酵 菌ESBLs率大肠肺克华北地 区1951110605837723.6%15.9%东北地 区72394683248847.4%40.4%华东地 区1980011474862527.4%15.6%中南地 区80674115355055.2%38.9%西北地 区100546422314847.1%29.8%西南地 区101886516286337.5%29.1%合计74859438152905135.3%24.6%Mohnarin2007年浙江省不同地区医院ESBLs检测情况（）杭州地区绍兴绍兴地区嘉兴兴地区湖州地区金华华地区宁波地区大肠肠52.8939.10
5、44.441.447.6956.99肺克44.5832.8120.332.840.0742.27衢州地区丽丽水地区台州地区温州地区舟山地区大肠肠缺53.349.8559.19缺肺克缺31.736.3939.35缺SSBL（ESBLAmpC）发生率医 院 ESBL(%) SSBL in ESBL(%) 北京协和医院大肠41.93.6肺克31.119.7北京大学3院大肠27.32.0肺克17.310.1广州中山大肠 40.310肺克44.940各医院多重耐药株和泛耐药株的检出率（）医院大肠埃希菌肺炎克雷伯菌弗劳地柠檬酸杆菌总株数MDR*PDR*总株数MDRPDR总株数MDRPDR北京医院86004
6、000200 重医一附院741(1.4)0406(15.0)0300 甘肃人民医院83003200300 广医一附院14800834081(12.5)0华山医院29010(3.4)026480(30.3)0246(25.0)6(25.0)儿科医院10300700000 协和医院3405(1.5)0102001400 瑞金医院5235(1.0)01214(3.3)0400 儿童医院2400015700100 同济医院3941(0.3)01702(1.2)0251(4.0)0浙医一附院28411(3.9)01089(8.3)01600合计256533(1.3)01124101(9.0)01008(
7、8.0)6(6.0)*MDR：多重耐药株 ；肠杆菌科： CTX、CAZ、FEP、CIP、AMK、GEN； 铜绿假单胞菌菌：CAZ、CFP、FEP、CIP、AMK、GEN鲍曼不动杆菌：CAZ、FEP、CIP、AMK、GEN *PDR：泛耐药株 ；CAZ、FEP、CIP、AMK、IMP、MEM、CFP-SUL、PIP-TAZ 美罗培南对美罗培南对 - -内酰胺酶的稳定性内酰胺酶的稳定性4343产产-内酰胺酶菌株内酰胺酶菌株相对水解率相对水解率 ( (V Vmaxmax) )a a) )阴沟肠杆菌阴沟肠杆菌 IFO 12937CIFO 12937C 铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌 5-10895-1089
8、美罗培南美罗培南头孢噻肟头孢噻肟头孢唑肟头孢唑肟氨苄西林氨苄西林 亚胺培南亚胺培南头孢哌酮头孢哌酮头孢噻啶头孢噻啶青霉素青霉素GG头孢菌素酶头孢菌素酶弗劳地枸橼酸菌弗劳地枸橼酸菌 GN 7391GN 7391摩氏摩根菌摩氏摩根菌 15101510 粘质沙雷菌粘质沙雷菌 GN 7647GN 7647头孢呋辛酶头孢呋辛酶 普通变形杆菌普通变形杆菌 14271427普通变形杆菌普通变形杆菌 GN 7919GN 7919共生梭菌共生梭菌 T-1T-1脆弱类杆菌脆弱类杆菌 GAI 3025GAI 3025双路类杆菌双路类杆菌 GAI 1834GAI 1834青霉素酶青霉素酶 大肠埃希菌大肠埃希菌 609
9、609 粘质沙雷菌粘质沙雷菌 GN 7647GN 7647 蜡样芽孢杆菌蜡样芽孢杆菌 ( (CalbiochemCalbiochem) )32322 28 832320.250.250.060.0632322 28 832320.250.250.060.06 MIC40% 70% AUC/M IC 125Cmax/M IC10 12.5美洛培南的细菌学达标率（70% T MIC）根据 5000 个病人的药代动力学资料和 MIC 值，采用蒙特卡罗（Monte Carlo）模拟法计算不同暴露条件下抗生素杀菌效果的范围（% t MIC）引起医院内血行性感染的病原菌株中排除肠球菌对于杀菌效果反应的目标
10、达到率 （70% T MIC） 美罗培南1g q8h 87.6% 哌拉西林/他唑巴坦 4,5 g q8h61.4%Maglio D et al. Clin Therapeut 2005; 27: 1032病理生理学或医源性条件影响药物的分布和代谢Pea D, Viale P. Clinical Infectious Disease 2006;42:1764-71胸水大量输液腹水纵隔炎 水肿术后引流低蛋白血症药物滥用增加血流动力学的药物烧伤孟宪民综合征 白血病低蛋白血症肾功能障碍透析增加增加减少抗生素稀析或流失考虑增加剂量抗生素肾排泄加快考虑增加剂量抗生素肾排泄减少考虑减少剂量危重病人细胞外液改
11、变肾脏清除率延迟治疗也是不适当治疗 单中心VAP研究结果：在获得细菌学资料前早期进行适当治疗能够改善预后ATB=抗生素; BAL=支气管肺泡灌洗 Adapted from Luna CM et al. Chest 1997;111:676-685.% 死亡率70%91%38%71%p 38C白细胞增多 10000/ L肺炎胸片没有改善持续脓性分泌物 在确保疗效的前提下，尽可能缩短疗程。Marin H Kollef. Appropriate Empiric Antimicrobial Therapy of Nosocomial Pneumonia: The Role of the Carbape
12、nems. Respiratory Care, 2004, 49(12): 1530-15415. 恰当的疗程两组患者病死率、肺部感染复发率无显著性差异抗生素短程治疗方案并没有增加病死率和复发率Jean Chastre, Michel Wolff, Jean-Yves Fagon, et al. JAMA, 2003; 290(19): 2588-2598. 比较 VAP 接受 8 天和 15 天抗生素治疗的疗效病死率与感染复发率 体温 38.3 白细胞 10109/L PaO2/FiO2 比值 250抗生素短程治疗缩短疗程的临床指标使用抗生素治疗6 天内出现Thea de Jesus Chu
13、aa and Thomas M. File Jr. Current Opinion in Infectious Diseases 2006, 19:185188已接受适当初始治疗、无非发酵菌革兰阴性菌感染证据的VAP患者推荐短程治疗。重症感染抗生素用法策略 全面覆盖 合理剂量 早期应用 “ 降价”治疗 尽可能短疗程猛打早停Hit hard and stop earlyNikole MS.Current Opinion in Infections Diseases, 2007,20:177-181 重症感染抗生素治疗策略起始经验性应用 广谱抗生素，以 覆盖所有致病菌“重锤猛击”迅速起到临床和 细
14、菌学疗效根据培养结果和临床疗效， 采用 “降阶梯治疗 ” 方案+缩短疗程起始适当的治疗策略“降阶梯”治疗 短疗程美罗培南临床应用主要使用于以下三类病人1 重症感染包括院内获得性肺炎、败血症、腹膜炎、中枢神经系统感染以及中性粒细胞减少的发热病人，在病原体明确前，为了尽量覆盖可能的病原菌，常作为经验性治疗的首选药物，病原明确后可继续使用，也可“降阶梯治疗”。2 多重耐药菌感染的治疗，如产 ESBLs 菌株、产 AmpC 酶菌株或同时产 ESBLs 及 AmpC 酶菌株的感染。3 第三、四代头孢菌素及复合制剂疗效不理想的细菌引起的腹膜炎、肺炎、败血症、中枢神经系统感染等。经验治疗:晚发院内获得性肺炎怀疑为产 ESBL 和 AmpC 酶的多药耐药的病原菌近期住院或者近期住过疗养院或近期接受过抗菌药物治疗的患者:存在多药耐药细菌感染的高风险性二线治疗:先前应用头孢菌素、氨基糖苷类和氟喹诺酮类抗菌药物治疗失败Kollef et al. Respir Care 2004;49:15301541在新的治疗方案中的应用碳青酶烯抗生素临床应用注意点 对嗜麦芽窄食单胞菌、黄杆菌耐药； 对严重感染病菌不明时需要考虑到 MRSA 和真菌感染，则需要与万古霉素或其它糖肽类、抗真菌药物合用； 广谱抗菌活性，应注意菌群失调及二重感染可能（真菌、嗜麦芽、黄杆菌） 目前已有耐碳氢霉烯的大肠和肺克。谢谢谢谢！
